Źródło: Producent
Data ostatniej weryfikacji: 2019-07-31
Opakowanie:
Ulotki Xiapex dla opakowania 1 fiolka + rozpuszczalnik 5 mililitrów.
Źródło: Producent
Data ostatniej weryfikacji: 2019-07-31
Xiapex, INN-collagenase clostridium histoyticum ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xiapex 0,9 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda fiolka proszku zawiera 0,9 mg kolagenazy clostridium histolyticum*.
Postać leku zawierająca dwie kolagenazy podlegające wspólnej ekspresji, pozyskiwane z beztlenowej fermentacji wyselekcjonowanych pod względem fenotypu szczepów bakterii
Clostridium histolyticum.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu:
Ilość sodu wstrzykiwanego jednorazowo do stawu w leczeniu przykurczu Dupuytrena: stawy śródręczno-paliczkowe: 0,9 mg, stawy międzypaliczkowe bliższe: 0,7 mg.
Ilość sodu wstrzykiwanego na płytkę w leczeniu choroby Peyroniego: 0,9 mg.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.
Proszek jest białym liofilizowanym proszkiem.
Rozpuszczalnik jest klarownym, bezbarwnym roztworem.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Xiapex jest wskazany:
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Przykurcz Dupuytrena Xiapex musi być podawany przez lekarza przeszkolonego w prawidłowym podawaniu produktu leczniczego i mającego doświadczenie w diagnostyce i leczeniu choroby Dupuytrena.
Dawkowanie
Zalecana dawka produktu leczniczego Xiapex to 0,58 mg na każde wstrzyknięcie w wyczuwalne dotykowo pasmo włókniste rozcięgna dłoniowego. Konieczna objętość rozpuszczalnika i objętość roztworu po rekonstytucji (sporządzeniu) produktu leczniczego Xiapex podawana do pasma włóknistego różni się zależnie od rodzaju leczonego stawu (instrukcja dotycząca rekonstytucji, patrz punkt 6.6, Tabela 13).
Podczas jednej wizyty można wykonać wstrzyknięcie do maksymalnie dwóch pasm włóknistych lub dwóch zmienionych stawów tej samej ręki zgodnie z opisem zabiegu wstrzyknięcia. Podczas jednej wizyty można wykonać wstrzyknięcie do dwóch wyczuwalnych dotykowo pasm włóknistych obejmujących dwa stawy lub wstrzyknięcie w dwóch miejscach do jednego wyczuwalnego dotykowo pasma włóknistego obejmującego dwa stawy tego samego palca. Każde wstrzyknięcie zawiera dawkę 0,58 mg. Jeśli choroba doprowadziła do kilku przykurczy, dalsze przykurcze można leczyć podczas innych wizyt w odstępie około 4 tygodni.
Po upływie około 24-72 godzin po wstrzyknięciu produktu, można w razie potrzeby, wykonać zabieg wyprostowania palców, aby ułatwić rozerwanie pasma włóknistego. W przypadku braku zadowalającej odpowiedzi na leczenie, wstrzyknięcie i wyprostowania palca można powtórzyć po upływie około 4 tygodni. Zabiegi wstrzyknięcia produktu i wyprostowania palca można stosować do 3 razy na każde pasmo włókniste w odstępach około 4-tygodniowych. Za każdym razem można leczyć tylko jedno pasmo włókniste.
Doświadczenia z badań klinicznych produktu leczniczego Xiapex są obecnie ograniczone maksymalnie do 3 wstrzyknięć na pasmo włókniste i maksymalnie do 8 wstrzyknięć łącznie.
Choroba Peyroniego
Produkt leczniczy Xiapex musi być podawany przez lekarza odpowiednio przeszkolonego w zakresie prawidłowego podawania produktu leczniczego z doświadczeniem w diagnostyce i leczeniu męskich chorób urologicznych. Pacjenci ze skrzywieniem prącia > 90° nie byli włączeni do badań klinicznych.
Z tego powodu nie można zalecić leczenia mężczyzn z tej grupy.
Dawkowanie
Zalecana dawka produktu leczniczego Xiapex to 0,58 mg na każde wstrzyknięcie w płytkę Peyroniego. Objętość roztworu po rekonstytucji (sporządzeniu) produktu leczniczego Xiapex podawana do płytki to 0,25 ml (instrukcja dotycząca rekonstytucji, patrz punkt 6.6, Tabela 13). Jeśli występuje więcej niż jedna płytka, wstrzyknięcie należy podać tylko do płytki powodującej skrzywienie.
Kuracja składa się z maksymalnie 4 cykli leczenia. Każdy cykl leczenia składa się z dwóch wstrzyknięć produktu leczniczego Xiapex i jednego zabiegu modelowania prącia. Drugie wstrzyknięcie produktu leczniczego Xiapex powinno być wykonane w 1-3 dniu po pierwszym wstrzyknięciu. Zabieg modelowania prącia należy wykonać 1-3 dni po drugim wstrzyknięciu każdego cyklu leczenia. Odstęp między cyklami leczenia wynosi około sześć tygodni.
Specjalne populacje
Osoby w podeszłym wieku
Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na produkt Xiapex jest niemierzalna u pacjentów z przykurczem Dupuytrena, a u pacjentów z chorobą
Peyroniego jest minimalna i krótkotrwała,. Nie obserwowano jakichkolwiek różnic bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności produktu u pacjentów w podeszłym wieku lub młodszych.
Osoby z zaburzeniami czynności wątroby
Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na produkt Xiapex jest niemierzalna u pacjentów z przykurczem Dupuytrena, a u pacjentów z chorobą
Peyroniego jest minimalna i krótkotrwała
Osoby z zaburzeniami czynności nerek
Ze względu na to, że ekspozycja ogólnoustrojowa na produkt Xiapex jest niemierzalna u pacjentów z przykurczem Dupuytrena i że ekspozycja ogólnoustrojowa na produkt Xiapex jest minimalna i krótkotrwała u pacjentów z chorobą Peyroniego, nie jest konieczne dostosowanie dawkowania.
Dzieci i młodzież
Stosowanie produktu leczniczego Xiapex u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat nie jest właściwe w leczeniu przykurczu Dupuytrena.
Choroba Peyroniego występuje wyłącznie u dorosłych mężczyzn i dlatego stosowanie produktu leczniczego Xiapex u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat nie jest właściwe w leczeniu choroby
Peyroniego.
Sposób podawania
Podanie doogniskowe.
Produkt leczniczy Xiapex musi być sporządzony z użyciem rozpuszczalnika dołączonego do opakowania; przed wstrzyknięciem doogniskowym, produkt należy rozpuścić w tym rozpuszczalniku do odpowiedniej objętości (patrz punkt 6.6).
Do pobrania objętości przygotowanego roztworu należy użyć jednorazowej strzykawki z podziałką 0,01 ml i z przymocowaną na stałe igłą 27 gauge 12 lub 13 mm (niedostarczona). W fiolce pozostanie mała ilość przygotowanego roztworu.
Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
Przykurcz Dupuytrena
Zabieg wstrzyknięcia
Nie zaleca się podawania miejscowego środka znieczulającego przed wstrzyknięciem produktu leczniczego Xiapex do pasma włóknistego rozcięgna dłoniowego, ponieważ może on wpływać na właściwy wybór miejsca wstrzyknięcia.
Sprawdzić, jaki staw będzie leczony (śródręczno-paliczkowy czy międzypaliczkowy bliższy), ponieważ objętość rozpuszczalnika konieczna do sporządzenia iniekcji produktu leczniczego zależy od rodzaju stawu (w przypadku stawu międzypaliczkowego bliższego jest wstrzykiwana mniejsza objętość). Zabieg wstrzyknięcia jest opisany szczegółowo w ulotce dla pacjenta i w materiałach szkoleniowych dla lekarzy. Zalecenia te winny być bezwzględnie przestrzegane.
Pacjentom należy zalecić, aby:
Zabieg wyprostowania palca
Podczas wizyty kontrolnej około 24–72 godzin po wykonaniu wstrzyknięcia należy ustalić, czy przykurcz ustąpił. Jeśli przykurcz powodowany przez pasmo włókniste utrzymuje się, należy wykonać zabieg biernego wyprostowania palca, stanowiący próbę rozerwania pasma włóknistego. W trakcie zabiegu wyprostowania palca można w razie potrzeby zastosować miejscowe leki znieczulające.
Podczas utrzymywania nadgarstka przez pacjenta w zgiętej pozycji, należy wywrzeć umiarkowany ucisk rozciągający nastrzyknięte pasmo włókniste poprzez rozprostowanie palca przez około 10–
20 sekund. W przypadku pasm włóknistych powodujących przykurcz w stawie międzypaliczkowym bliższym, należy wykonać zabieg wyprostowania palca, gdy staw śródręczno-paliczkowy pozostaje w zgiętej pozycji. Jeśli pierwszy zabieg wyprostowania palca nie doprowadzi do rozerwania pasma włóknistego, można podjąć drugą i trzecią próbę w odstępach 5–10 minut. Nie zaleca się wykonania więcej niż 3 prób rozerwania pasma włóknistego na zmieniony staw.
Jeśli nie uda się rozerwać pasma włóknistego po 3 próbach wyprostowania palca, można zaplanować kolejną wizytę po upływie około 4 tygodni po wstrzyknięciu. Jeśli podczas tej kolejnej wizyty przykurczone pasmo włókniste będzie się nadal utrzymywało, można wykonać dodatkowe wstrzyknięcie leku i dodatkowy zabieg wyprostowania palca.
Po zabiegu (zabiegach) wyprostowania palca oraz po przekazaniu pacjentowi szyny (maksymalnie prostującej leczony staw) należy poinstruować pacjentów, aby:
Choroba Peyroniego
Zabieg wstrzyknięcia
Jeśli jest to pożądane, przed wstrzyknięciem produktu leczniczego Xiapex można wykonać znieczulenie przewodowe (blokada prącia) lub zastosować znieczulenie miejscowe. W głównych badaniach klinicznych około 30% pacjentów otrzymało blokadę prącia przed wstrzyknięciem.
Umiejscowienie docelowego obszaru leczenia w płytce Peyroniego identyfikuje się w punkcie maksymalnej wklęsłości (lub ognisku) w stanie wzwodu prącia i zaznacza markerem chirurgicznym.
Produkt leczniczy Xiapex należy wstrzykiwać do docelowej płytki przy prąciu w stanie zwiotczałym.
Zabieg wstrzyknięcia jest opisany szczegółowo w ulotce dla pacjenta i w materiałach szkoleniowych dla lekarzy. Zalecenia te winny być bezwzględnie przestrzegane.
Zabieg modelowania prącia
Modelowanie prącia pomaga w usunięciu skrzywienia i wyprostowaniu trzonu prącia. Podczas wizyty kontrolnej 1-3 dni po drugim wstrzyknięciu każdego cyklu leczenia przeszkolony lekarz powinien przeprowadzić zabieg modelowania prącia na zwiotczałym prąciu w celu rozciągnięcia i wydłużenia leczonej płytki przerwanej przez produkt leczniczy Xiapex. Jeśli jest to pożądane, przed modelowaniem można zastosować znieczulenie miejscowe. Lekarz powinien założyć rękawiczki, a następnie chwycić płytkę lub zgrubiałą część zwiotczałego prącia około 1 cm proksymalnie i dystalnie do miejsca wstrzyknięcia. Należy unikać bezpośredniego nacisku na miejsce wstrzyknięcia. Płytkę docelową należy użyć jako punkt podparcia dla obu rąk w celu mocnego zastosowania stałego nacisku do wydłużenia i rozciągnięcia płytki. Celem jest stopniowe wytworzenie wygięcia przeciwległego do skrzywienia prącia pacjenta, a rozciągać należy do punktu umiarkowanego oporu.
Napięcie należy utrzymywać przez 30 sekund, następnie puścić, pozwalając na 30 sekund odpoczynku przed powtórzeniem rękoczynu, wykonując łącznie 3 próby modelowania po 30 sekund każda.
W każdym cyklu leczenia, oprócz modelowania prącia przeprowadzonego w gabinecie przez lekarza, pacjentom należy udzielić wskazówek dotyczących właściwego sposobu samodzielnego modelowania prącia, wykonywanego w domu codziennie przez 6 tygodni po wizycie, w czasie której lekarz wykonał zabieg modelowania prącia. Wskazówki te winny być zgodne ze szczegółowymi instrukcjami podanymi w ulotce dla pacjenta.
Nie należy podawać kolejnych cykli leczenia, jeśli skrzywienie jest mniejsze niż 15 stopni po pierwszym, drugim lub trzecim cyklu leczenia lub jeśli lekarz stwierdzi, że dalsze leczenie nie jest wskazane.
Bezpieczeństwo zastosowania więcej niż jednej kuracji produktem leczniczym Xiapex w chorobie
Peyroniego nie jest znane.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Leczenie płytek Peyroniego obejmujących cewkę moczową prącia z powodu potencjalnego zagrożenia tej struktury.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Reakcje alergiczne
Po wstrzyknięciu produktu leczniczego Xiapex może wystąpić ciężka reakcja alergiczna. Pacjentów należy obserwować przez 30 minut przed opuszczeniem kliniki w celu monitorowania, czy nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe ciężkiej reakcji alergicznej, np. rozlanego zaczerwienienia lub wysypki, obrzęku, uczucia ściśnięcia w gardle lub trudności z oddychaniem.
Pacjentom należy zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów przedmiotowych lub podmiotowych. Powinny być dostępne leki ratunkowe stosowane w leczeniu potencjalnych reakcji alergicznych.
Występowanie reakcji anafilaktycznej było zgłaszane w badaniu klinicznym po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjenta wystawionego uprzednio na ekspozycję na produkt Xiapex w leczeniu przykurczu Dupuytrena, co wskazuje, że ciężkie reakcje, w tym anafilaksja, mogą wystąpić po wstrzyknięciach produktu Xiapex. U niektórych pacjentów z przykurczem Dupuytrena rozwinęły się przeciwciała IgE skierowane przeciwko lekowi w większych proporcjach i większych mianach podczas kolejnych wstrzyknięć produktu Xiapex.
W prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby części trzech badań klinicznych III fazy, kontrolowanych placebo, dotyczących przykurczu Dupuytrena, u 17% pacjentów leczonych produktem Xiapex wystąpiły łagodne reakcje (tj. świąd) po maksymalnie 3 wstrzyknięciach. Częstość występowania świądu związanego z produktem Xiapex zwiększała się po większej ilości wstrzyknięć produktu Xiapex u pacjentów z przykurczem Dupuytrena.
W prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby części dwóch badań klinicznych III fazy, kontrolowanych placebo, dotyczących choroby Peyroniego, u większego odsetka pacjentów leczonych produktem Xiapex (4%) występował świąd umiejscowiony w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo (1%) po maksymalnie 4 cyklach leczenia (obejmujących do 8 wstrzyknięć produktu Xiapex).
Częstość występowania świądu związanego z produktem Xiapex była podobna po każdym wstrzyknięciu, niezależnie od liczby podanych wstrzyknięć.
Zerwanie ścięgna lub inny ciężki uraz nastrzykiwanego palca /ręki w leczeniu przykurczu Dupuytrena Xiapex należy wstrzykiwać wyłącznie w rozcięgno dłoniowe. Ponieważ produkt powoduje lizę kolagenu, należy uważać, aby nie wstrzyknąć go w ścięgna, nerwy, naczynia krwionośne lub inne struktury ręki zawierające kolagen. Wstrzyknięcie produktu leczniczego Xiapex w struktury zawierające kolagen może spowodować ich uszkodzenie, a nawet trwały uraz w postaci zerwania ścięgna lub uszkodzenia więzadła. Należy zachować ostrożność podczas wstrzykiwania produktu leczniczego Xiapex do pasm włóknistych powodujących przykurcz stawów międzypaliczkowych bliższych, ponieważ badania kliniczne wskazują na zwiększone ryzyko zerwania ścięgna i urazu więzadła związane z leczeniem przykurczu stawów międzypaliczkowych bliższych produktem leczniczym Xiapex. Jest to szczególnie ważne w przypadku pasm włóknistych znajdujących się przy stawie międzypaliczkowym bliższym piątego palca. Podczas wykonywania wstrzyknięcia do pasma włóknistego powodującego przykurcz w stawie międzypaliczkowym bliższym piątego palca, igłę należy wkłuwać na głębokość nie większą niż 2–3 mm i nie dalej niż 4 mm dystalnie w stosunku do bruzdy dłoniowo-palcowej. Pacjentów należy poinstruować, aby przestrzegali zaleceń dotyczących leczenia (patrz punkt 4.2) i bezzwłocznie skontaktowali się z lekarzem w przypadku problemów ze zginaniem palca po ustąpieniu obrzęku (objawy zerwania ścięgna).
U większości pacjentów z zerwaniem lub urazem ścięgna/więzadła przeprowadzono następnie udany zabieg chirurgiczny. Wczesne rozpoznanie oraz szybka ocena i leczenie są ważne, ponieważ zerwanie ścięgna/uraz więzadła mogą wpływać na ogólną czynność ręki.
W wyniku działania farmakologicznego produktu leczniczego Xiapex i zabiegu wyprostowania palca, pacjenci z przykurczem Dupuytrena przylegającym do skóry mogą być narażeni na zwiększone ryzyko zmian skórnych w okolicy nad nastrzykiwanym pasmem włóknistym.
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki występowania rany skóry wymagającej przeszczepu skóry po zabiegach wyprostowania palców. Należy szybko ocenić objawy przedmiotowe i podmiotowe, mogące wskazywać na ciężki uraz leczonego palca/ręki po wstrzyknięciu lub manipulacji, ponieważ może być konieczny zabieg chirurgiczny. W kontrolowanym badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu produktu do obrotu wykazano większą częstość występowania rany skóry po dwóch jednoczesnych wstrzyknięciach wykonanych w tę samą rękę (patrz również punkt 4.8).
Pęknięcie ciała jamistego (złamanie prącia) lub inne ciężkie obrażenie prącia podczas leczenia choroby Peyroniego.
Wstrzyknięcie produktu leczniczego Xiapex do struktur zawierających kolagen, takich jak ciała jamiste prącia, może prowadzić do uszkodzenia tych struktur i ewentualnego obrażenia, takiego jak pęknięcie ciała jamistego (złamanie prącia). Z tego powodu produkt leczniczy Xiapex należy wstrzykiwać tylko w płytkę Peyroniego i należy zachować ostrożność w celu uniknięcia wstrzyknięcia do cewki moczowej, nerwów, naczyń krwionośnych, ciał jamistych lub innych zawierających kolagen struktur prącia.
Pęknięcia ciała jamistego było zgłaszane jako ciężkie działanie niepożądane po wstrzyknięciu produktu leczniczego Xiapex u 5 na 1044 pacjentów (0,5%) w przeprowadzanych z grupą kontrolną i bez grupy kontrolnej badaniach klinicznych dotyczących choroby Peyroniego. U innych pacjentów leczonych produktem Xiapex (9 z 1044; 0,9%) zgłaszano występowanie w skojarzeniu takich objawów jak siniaki lub krwiak, nagłe ustąpienie wzwodu prącia i (lub) odgłos lub uczucie „trzasku” prącia; w takich przypadkach nie można wykluczyć diagnozy pęknięcia ciała jamistego.
Ciężki krwiak prącia zgłaszano również jako działanie niepożądane u 39 na 1044 pacjentów (3,7%) w przeprowadzanych z grupą kontrolną i bez grupy kontrolnej badaniach klinicznych dotyczących choroby Peyroniego.
Objawy przedmiotowe lub podmiotowe, które mogą odzwierciedlać ciężkie obrażenie prącia, należy natychmiast poddać ocenie w kierunku pęknięcia ciała jamistego lub ciężkiego krwiaka prącia, ponieważ mogą wymagać zabiegu chirurgicznego.
Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia krwi Xiapex musi być stosowany ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia krwi lub stosujących leki przeciwzakrzepowe. W trzech przeprowadzanych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych III fazy dotyczących przykurczu Dupuytrena u 73% pacjentów leczonych produktem Xiapex zaobserwowano wybroczyny lub siniaki, a u 38% – krwotok w miejscu podania. W dwóch przeprowadzanych metodą podwójnie ślepej próby badaniach III fazy z grupą kontrolą otrzymującą placebo, dotyczących choroby Peyroniego, u 65,5% pacjentów leczonych produktem Xiapex wystąpił krwiak prącia, a u 14,5% wystąpił siniak prącia. Nie potwierdzono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Xiapex u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe inne niż kwas acetylosalicylowy w dawce do 150 mg na dobę przed wstrzyknięciem produktu Xiapex. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Xiapex u pacjentów, którzy otrzymywali leki przeciwzakrzepowe (z wyjątkiem kwasu acetylosalicylowego w dawce do 150 mg) w ciągu 7 dni przed wstrzyknięciem.
Immunogenność
Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych zawierających białka pochodzenia innego niż ludzkie, pacjenci mogą wytworzyć przeciwciała przeciwko białku leczniczemu. W trakcie badań klinicznych próbki krwi pobrane od pacjentów z przykurczem Dupuytrena i chorobą Peyroniego badano kilkukrotnie w różnym czasie pod kątem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko składnikom białkowym produktu leczniczego (AUX-I i AUX-II).
W badaniach klinicznych dotyczących przykurczu Dupuytrena po 30 dniach od pierwszego wstrzyknięcia u 92% pacjentów wykrywano przeciwciała skierowane przeciwko AUX-I, a u 86% pacjentów – przeciwciała skierowane przeciwko AUX-II. Pięć lat po pierwszym wstrzyknięciu produktu Xiapex u 92,8%pacjentów stwierdzono obecność przeciwciał anty-AUX-I, a u 93,4% pacjentów stwierdzono obecność przeciwciał anty-AUX-II.
60 dni po dwóch jednoczesnych wstrzyknięciach prawie wszyscy pacjenci wykazywali dodatnie miana przeciwciał przeciwko AUX-I (97.9%) i przeciwciał przeciwko AUX-II (97.5%).
W badaniach klinicznych dotyczących choroby Peyroniego 6 tygodni po pierwszym cyklu leczenia produktem Xiapex u około 75% pacjentów występowały przeciwciała przeciwko AUX-I i u około 55% pacjentów występowały przeciwciała przeciwko AUX-II. Sześć tygodni po ósmym wstrzyknięciu (czwarty cykl leczenia) produktu Xiapex u > 99% pacjentów leczonych produktem Xiapex występowały wysokie miana przeciwciał przeciwko AUX-I i AUX-II. Przeciwciała neutralizujące oznaczono dla podzbioru 70 próbek wybranych jako reprezentatywne dla powstawania przeciwciał wiążących o wysokim i niskim mianie w tygodniu 12 leczenia. U każdego pacjenta, od którego pobrano próbkę w tygodniu 12, zbadano również w próbkach z tygodnia 6, 18, 24 i 52 czy nie występowały przeciwciała wiążące. Przeciwciała neutralizujące przeciwko AUX-I lub AUX-II wykryto odpowiednio u 60% i 51,8%, badanych pacjentów.
U pacjentów leczonych z powodu tych dwóch wskazań nie obserwowano żadnego widocznego związku między częstością występowania przeciwciał, mianem przeciwciał lub statusem neutralizującym a odpowiedzią kliniczną lub działaniami niepożądanymi.
Ponieważ enzymy w produkcie Xiapex wykazują pewne homologie sekwencyjne z ludzkimi metaloproteinazami macierzy zewnątrzkomórkowej (MMP, ang. Matrix Metalloproteinases), przeciwciała przeciwlekowe (ADA, ang. Anti-drug Antibodies) mogą teoretycznie oddziaływać na ludzkie metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej. Nie zaobserwowano żadnych zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa związanych z zahamowaniem działania endogennych ludzkich metaloproteinaz macierzy zewnątrzkomórkowej, w szczególności nie zaobserwowano zdarzeń niepożądanych wskazujących na rozwój lub zaostrzenie chorób autoimmunologicznych lub zespołu mięśniowo-szkieletowego (MSS, ang. Musculosceletal Syndrome). Chociaż aktualne dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa nie wskazują na rozwój zespołu mięśniowo-szkieletowego po podaniu produktu leczniczego Xiapex, nie można wykluczyć możliwości jego powstania. Gdyby zespół ten miał się rozwinąć, byłoby to postępującym procesem, który charakteryzuje się co najmniej jednym z następujących objawów podmiotowych i przedmiotowych: bóle stawowe, bóle mięśniowe, sztywność stawu, sztywność barków, obrzęk ręki, włóknienie dłoni i powstanie zgrubień lub guzków w obrębie ścięgien.
Operacja po leczeniu
Wpływ stosowania produktu leczniczego Xiapex na późniejszą operację chirurgiczną nie jest znany.
Specjalne stany/choroby prącia niebadane w badaniach klinicznych
Nie badano leczenia produktem Xiapex u pacjentów ze zwapniałą płytką, która mogłaby wpływać na technikę wykonywania wstrzyknięć, struną ze spodziectwem lub bez spodziectwa, zakrzepicą tętnicy i (lub) żyły grzbietowej prącia, naciekiem guza łagodnego lub złośliwego prowadzącym do skrzywienia prącia, naciekiem przez czynnik zakaźny, taki jak w przypadku ziarnicy wenerycznej pachwin, skrzywieniem brzusznym z jakiejkolwiek przyczyny i izolowanym zniekształceniem w kształcie klepsydry; należy unikać leczenia u tych pacjentów.
Bezpieczeństwo długotrwałego stosowania produktu Xiapex w chorobie Peyroniego nie jest w pełni scharakteryzowane.
Substancje pomocnicze
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za
wolny od sodu”.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Nie przeprowadzono standardowych badań interakcji produktu leczniczego Xiapex z innymi produktami leczniczymi. Po pojedynczym wstrzyknięciu produktu leczniczego Xiapex ekspozycja ogólnoustrojowa jest niemierzalna u pacjentów z przykurczem Dupuytrena, a ekspozycja ogólnoustrojowa na produkt leczniczy Xiapex u pacjentów z chorobą Peyroniego jest tylko minimalna i krótkotrwała.
Nie było klinicznie istotnych różnic w częstości występowania działań niepożądanych po leczeniu produktem Xiapex na podstawie nasilenia początkowych zaburzeń erekcji lub jednoczesnego stosowania inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 (PDE5).
Pomimo braku danych klinicznych wskazujących na występowanie interakcji między pochodnymi tetracyklin, antybiotykami antracyklinowymi i (lub) antrachinonowymi, oraz innymi pochodnymi antrachinonu, a produktem leczniczym Xiapex, w warunkach in vitro wykazano, że pochodne te w istotnych farmakologiczne stężeniach hamują rozkład kolagenu zależny od metaloproteinaz macierzy zewnątrzkomórkowych. W związku z powyższym nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Xiapex u pacjentów, którzy otrzymywali antybiotyki tetracyklinowe (np. Doksycyklinę) w okresie 14 dni przed podaniem produktu leczniczego Xiapex.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża i płodność
Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania produktu Xiapex w okresie ciąży.
Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność, przebieg ciąży lub rozwój zarodka i (lub) płodowy (patrz punkt 5.3). Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu produktu na przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy, ponieważ badania farmakokinetyczne z udziałem ludzi dowiodły, że po podaniu produktu leczniczego Xiapex do pasma włóknistego nie uzyskuje się mierzalnych stężeń produktu we krwi (patrz punkt 5.1). Po wielokrotnych podaniach leku u pacjentów tworzą się przeciwciała przeciw lekowi, które mogą wchodzić w reakcję krzyżową z endogennymi metaloproteinazami macierzy zewnątrzkomórkowej odgrywającymi określoną rolę w przebiegu ciąży i porodu. Potencjalne ryzyko związane z porodem i rozwojem pourodzeniowym nie jest znane. W związku z powyższym stosowanie produktu leczniczego Xiapex nie jest zalecane w okresie ciąży – leczenie nim należy wstrzymać do czasu zakończenia ciąży.
Choroba Peyroniego występuje wyłącznie u dorosłych mężczyzn i dlatego brak jest istotnych informacji dotyczących stosowania u kobiet. Małe stężenia produktu Xiapex były mierzalne w osoczu podlegających ocenie mężczyzn z chorobą Peyroniego przez okres do 30 minut po podaniu produktu Xiapex do płytki prącia pacjentów (patrz punkt 5.2).
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy kolagenaza clostridium histolyticum przenika do mleka ludzkiego. Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Xiapex kobietom karmiącym piersią.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Xiapex może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ze względu na obrzęk i ból, które mogą utrudniać posługiwanie się leczoną ręką w przykurczu Dupuytrena. Inne mniej istotne działania produktu Xiapex, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu to zawroty głowy, parestezje, niedoczulica i bóle głowy, które również obserwowano po podaniu produktu leczniczego Xiapex. Pacjenci muszą być poinformowani o tym, że należy unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn do czasu, gdy będzie to bezpieczne, lub zgodnie z zaleceniami lekarza.
4.8 Działania niepożądane
Przykurcz Dupuytrena
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W trakcie badań klinicznych produktu leczniczego Xiapex (272 na 409 pacjentów otrzymało maksymalnie trzy pojedyncze wstrzyknięcia produktu leczniczego Xiapex, a 775 pacjentów otrzymało dwa jednoczesne wstrzyknięcia do tej samej ręki) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: reakcje w miejscu podania, takie jak obrzęki obwodowe (miejscowe, ograniczone do miejsca wstrzyknięcia), siniaki (w tym podbiegnięcia krwawe), krwotok i ból w miejscu podania. Odczyny w miejscu podania były bardzo częste, występowały u znacznej większości pacjentów, były łagodne do umiarkowanych i na ogół ustępowały w ciągu 1-2 tygodni po podaniu. Opisano ciężkie działania niepożądane związane z produktem leczniczym, takie jak: zerwanie ścięgna (6 przypadków), zapalenie ścięgna (1 przypadek), inny uraz ścięgna (2 przypadki) i zespół wieloobjawowego bólu miejscowego (1 przypadek). U pacjenta wcześniej leczonego produktem leczniczym Xiapex zgłoszono reakcję anafilaktyczną (1 przypadek).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane grupując je według układów narządowych i częstości występowania na występujące: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10) i niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Działaniami niepożądanymi zaobserwowanymi w trakcie badań klinicznych są działania niepożądane, które wystąpiły w badaniach III fazy, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby oraz kontrolowanych placebo, dotyczących leczenia przykurczu Dupuytrena u pacjentów dorosłych z wyczuwalnym dotykowo pasmem włóknistym rozcięgna dłoniowego (AUX-CC-857, AUX-CC-859) oraz w badaniach klinicznych (AUX-CC-864, AUX-CC-867) przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, dotyczących dwóch jednoczesnych wstrzyknięć do tej samej ręki.
Tabela 1: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych.
Klasyfikacja układów i narządów
Bardzo często Często Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zapalenie tkanki łącznej w miejscu podania,
Zapalenie naczyń chłonnych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Zaburzenia węzłów chłonnych
Ból węzłów chłonnych
Małopłytkowość,
Zapalenie węzłów chłonnych
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość
Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia psychiczne Dezorientacja,
Pobudzenie ruchowe,
Bezsenność,
Drażliwość,
Niepokój ruchowy
Zaburzenia układu nerwowego
Parestezje,
Niedoczulica,
Uczucie pieczenia,
Zawroty głowy,
Bóle głowy
Zespół wieloobjawowego bólu miejscowego,
Monoplegia,
Omdlenie wazowagalne,
Drżenie,
Przeczulica
Zaburzenia oka Obrzęk powiek
Zaburzenia naczyniowe Krwiak,
Niedociśnienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Duszność,
Hiperwentylacja
Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Biegunka,
Wymioty,
Ból w górnej części brzucha
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Świąd,
Wybroczyny
Pęcherze z krwiąa,
Pęcherze,
Wysypka,
Rumień,
Nadmierna potliwość
Wysypka rumieniowa lub plamista,
Egzema,
Obrzęk twarzy,
Zaburzenia skóry, takie jak złuszczanie, uszkodzenia, ból, naciągnięcie, przebarwienia lub tworzenie się strupów
Klasyfikacja układów i narządów
Bardzo często Często Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej
Ból kończyny Bóle stawowe,
Guz w dole pachowym,
Obrzęk stawu,
Bóle mięśniowe
Ból ściany klatki piersiowej, w pachwinie, szyi lub barku
Dyskomfort lub sztywność w obrębie układu mięśniowo- szkieletowego, sztywność lub trzeszczenie stawu,
Dyskomfort w obrębie kończyn,
Zapalenie ścięgna,
Kurcze lub osłabienie mięśniowe
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Tkliwość gruczołów piersiowych,
Przerost piersi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Obrzęki obwodowec,
Krwotok, ból lub obrzęk w miejscu wstrzyknięcia,
Bolesność uciskowa
Ból w dole pachowym,
Stan zapalny,
Uczucie nadmiernego ciepła, rumień, stan zapalny, pęcherze lub świąd w miejscu wstrzyknięcia,
Obrzęk
Miejscowy obrzęk,
Gorączka,
Ból,
Uczucie dyskomfortu,
Zmęczenie,
Uczucie gorąca,
Objawy grypopodobne,
Reakcja w miejscu wstrzyknięcia, złe samopoczucie, podrażnienie, utrata czucia, złuszczanie skóry, guzek lub przebarwienia w miejscu wstrzyknięcia,
Nietolerancja zimna w leczonych palcach
Badania diagnostyczne Wyczuwalne palpacyjnie węzły chłonne,
Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej,
Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej,
Zwiększenie temperatury ciała
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Wybroczyny Rana skórya,b Zerwanie ścięgna,
Uraz więzadła,
Uraz kończyny,
Otwarta rana,
Rozejście się rany a. Zgłaszane z większą częstością występowania (bardzo często) u pacjentów, którzy otrzymali dwa jednoczesne wstrzyknięcia produktu leczniczego Xiapex do tej samej ręki w porównaniu z pacjentami leczonymi maksymalnie trzema pojedynczymi wstrzyknięciami w głównych badaniach III fazy, kontrolowanych placebo, dotyczących przykurczu Dupuytrena.
b. „Rana skóry” obejmuje „ranę w miejscu wstrzyknięcia” i „ranę” c. „Obrzęki obwodowe” obejmują „obrzęk w miejscu wstrzyknięcia” i „obrzęk”
Częstość występowania rany skóry (29,1%) była większa u pacjentów leczonych dwoma jednoczesnymi wstrzyknięciami produktu leczniczego Xiapex w badaniu klinicznym AUX-CC-867 kontrolowanym na podstawie historii choroby w porównaniu z pacjentami leczonymi maksymalnie trzema pojedynczymi wstrzyknięciami w głównych badaniach III fazy, kontrolowanych placebo, dotyczących przykurczu Dupuytrena (CORD I i CORD II) (8,8%). Większość ran skóry wystąpiła w dniu manipulacji. Większa częstość występowania rany skóry może być spowodowana bardziej energicznymi zabiegami wyprostowania palców u pacjentów po otrzymaniu znieczulenia do ręki. W badaniu AUX-CC-867, większość pacjentów (85%) otrzymała znieczulenie miejscowe przed zabiegiem wyprostowania palców.
Nie było innych istotnych klinicznie różnic między zabiegami dwóch jednoczesnych wstrzyknięć produktu leczniczego Xiapex do tej samej ręki a zabiegami maksymalnie trzech pojedynczych wstrzyknięć produktu leczniczego Xiapex w odniesieniu do rodzajów zgłoszonych działań niepożądanych (tzn. w większości były to miejscowe działania niepożądane w leczonej kończynie o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu).
Ogólny profil bezpieczeństwa wśród pacjentów, którzy otrzymali dwa jednoczesne wstrzyknięcia produktu leczniczego Xiapex w badaniu AUX-CC-867, był podobny niezależnie od czasu zabiegu wyprostowania palców po wstrzyknięciu (tzn. 24 godziny, 48 godzin i ≥72 godziny po wstrzyknięciu).
Choroba Peyroniego
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Ogólny profil bezpieczeństwa był podobny w dwóch prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych III fazy (832 mężczyzn, 551 pacjentów otrzymywało produkt Xiapex) i w otwartym badaniu III fazy (189 mężczyzn) obejmującym pacjentów, którzy uprzednio otrzymywali placebo w badaniach kontrolowanych. W obydwóch prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych III fazy większość działań niepożądanych występowała miejscowo w obszarze prącia i pachwiny, w większości te działania miały łagodne lub umiarkowane nasilenie i większość (79%) ustąpiła w ciągu 14 dni od wstrzyknięcia. Profil działań niepożądanych był podobny po każdym wstrzyknięciu, niezależnie od liczby podanych wstrzyknięć. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥25%) podczas kontrolowanych badań klinicznych produktu Xiapex były krwiak prącia, obrzęk prącia i ból prącia.
Ciężki krwiak prącia, łącznie z ciężkim krwiakiem w miejscu wstrzyknięcia, zgłaszano z częstością występowania bardzo często.
W przeprowadzanych z grupą kontrolną lub bez grupy kontrolnej badaniach klinicznych produktu Xiapex dotyczących choroby Peyroniego niezbyt często zgłaszano pęknięcie ciała jamistego i inne ciężkie obrażenia prącia (patrz punkt 4.4).
Odgłos „trzasku” lub uczucie „trzasku” w prąciu, czasami opisywane jako „pęknięcie” lub
trzaśnięcie” i czasami występujące z towarzyszącym ustąpieniem wzwodu, krwiakiem i (lub) bólem, zgłaszano u 73/551 (13,2%) pacjentów leczonych produktem Xiapex i u 1/281 (0,3%) pacjentów leczonych placebo w badaniach 1 i 2.
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
W Tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) i nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Działania niepożądane zgłaszane z programu badań klinicznych to działania występujące w przeprowadzanych metodą podwójnie ślepej próby badaniach fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo.
Tabela 2: Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych.
Klasyfikacja układów i narządów
Bardzo często Często Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie grzybicze skóry
Zakażenie
Zakażenie górnych dróg oddechowych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Ból węzłów chłonnych
Eozynofilia
Zaburzenia węzłów chłonnych
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość na lek
Reakcja anafilaktyczna*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zatrzymywanie płynów
Zaburzenia psychiczne Niezwykłe sny
Depresja
Zahamowania seksualne
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy
Zawroty głowy
Zaburzenia smaku
Parestezje
Uczucie pieczenia
Przeczulica
Niedoczulica
Zaburzenia ucha i błędnika Szumy uszne
Zaburzenia serca Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe Krwiak
Nadciśnienie tętnicze
Krwawienie
Limfangiopatia
Zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit Rozdęcie brzucha
Zaparcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Pęcherzyk z krwią
Zmiana zabarwienia skóry
Rumień
Owrzodzenie prącia
Wysypka rumieniowa
Poty nocne
Zaburzenia skóry, guzek, ziarniniak, pęcherz, podrażnienie lub obrzęk
Klasyfikacja układów i narządów
Bardzo często Często Niezbyt często
Zaburzenia pigmentacji
Hiperpigmentacja skóry
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej
Ból pleców, łona lub pachwiny
Zaburzenia więzadeł
Ból więzadła
Dyskomfort w obrębie układu mięśniowo- szkieletowego
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Ból podczas oddawania moczu
Nagłe parcie na mocz
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Krwiaka, obrzękb, bólc lub siniakd prącia
Pęcherzyk na prąciu
Świąd narządów płciowych
Bolesna erekcja
Impotencja
Dyspareunia
Rumień prącia
Zrost prącia
Zaburzenia prącia
Progresja choroby
Peyroniego
Dysfunkcje seksualne
Rumień moszny
Dyskomfort narządów płciowych
Krwawienie z narządów płciowych
Ból w obrębie miednicy
Zmniejszenie rozmiaru prącia
Zakrzepica żył prącia
Obrzęk moszny
Ból moszny
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Pęcherzyki lub świąd w miejscu wstrzyknięcia
Miejscowy obrzęk
Guzek
Ból nadłonowy
Uczucie gorąca
Reakcja lub zmiana zabarwienia w miejscu wstrzyknięcia
Gorączka
Obrzęk
Astenia
Dreszcze
Torbiel
Stwardnienie
Objawy grypopodobne
Obrzęk
Wydzielina
Bolesność uciskowa
Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia glukozy we krwi
Zwiększenie ciśnienia skurczowego krwi
Zwiększenie temperatury ciała
Klasyfikacja układów i narządów
Bardzo często Często Niezbyt często
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Ból pozabiegowy
Złamanie prącia
Rana skóry
Otwarta rana
Krwiak moszny
Uraz stawów
Uraz prącia a Obejmuje: krwiak w miejscu wstrzyknięcia i krwiak prącia zgłaszano pod dosłownym pojęciem siniak prącia lub siniak w miejscu wstrzyknięcia u 87% pacjentów.
b Obejmuje: obrzmienie w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk prącia, obrzmienie prącia, obrzmienie miejscowe, obrzmienie moszny i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia.
c Obejmuje: ból w miejscu wstrzyknięcia, ból prącia i dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia.
d Obejmuje: stłuczenie, siniak, krwotok prącia i krwotok w miejscu wstrzyknięcia.
zgłaszane w badaniu po wprowadzeniu do obrotu u pacjenta z uprzednią ekspozycją na produkt Xiapex w leczeniu przykurczu Dupuytrena
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
4.9 Przedawkowanie
Podawanie produktu leczniczego Xiapex w dawkach większych niż zalecana może wiązać się ze zwiększeniem reakcji miejscowej w miejscu wstrzyknięcia. W przypadku przedawkowania należy zastosować rutynowe leczenie wspomagające i objawowe.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w zaburzeniach układu mięśniowo-szkieletowego – enzymy, kod ATC: M09AB02 Xiapex jest liofilizowanym produktem do podawania pozajelitowego, zawierającym kolagenazę clostridium histolyticum, która składa się z dwóch kolagenaz w określonym stosunku masowym.
Kolagenazy te, oznaczane symbolami AUX-I i AUX-II, reprezentują dwie główne klasy kolagenaz (klasę I i klasę II) wytwarzanych przez Clostridium histolyticum. AUX-I i AUX-II mają budowę pojedynczych łańcuchów polipeptydowych, z których każdy składa się z około 1000 aminokwasów o znanej sekwencji, o masie cząsteczkowej odpowiednio 114 kDa i 113 kDa, ustalonej metodą spektrometrii masowej. Dwa polipeptydy są oczyszczane w kolejnych etapach chromatograficznych typowych dla rozdziału i izolowania białek bioterapeutycznych, dzięki czemu uzyskuje się niezmienną, dobrze scharakteryzowaną i kontrolowaną mieszaninę dwóch kolagenaz.
Ponieważ proces lizy kolagenu po podaniu produktu leczniczego Xiapex jest ograniczony do miejsca podania produktu i nie wymaga oznaczenia stężenia ogólnoustrojowego AUX-I i AUX-II, nie było możliwe ocenienie podstawowego działania farmakodynamicznego produktu leczniczego Xiapex w badaniach z udziałem pacjentów, w związku z czym badań takich nie przeprowadzono.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc
Mechanizm działania
Kolagenazy są proteinazami, które hydrolizują kolagen w warunkach fizjologicznych. Xiapex składa się z mieszaniny kolagenaz klasy I (AUX-I) i klasy II (AUX-II) bakterii Clostridium, w określonym stosunku masowym. Obie klasy kolagenaz wykazują podobną, aczkolwiek komplementarną swoistość substratową. Obie kolagenazy skutecznie rozszczepiają kolagen śródtkankowy, jednak w różnych miejscach cząsteczki; dodatkowo wykazują preferencje w stosunku do odmiennych struktur (potrójna helisa - wobec białek zdenaturowanych lub rozszczepionych). Różnice te odpowiadają za zdolność dwóch klas enzymów do trawienia kolagenu w sposób uzupełniający się wzajemnie. Kolagenazy klasy I (α, β, γ i η) są produktami ekspresji genu colG, inicjują hydrolizę kolagenu w pobliżu N- i C- końcowych domen o strukturze potrójnej helisy i generują duże fragmenty proteolityczne. Natomiast kolagenazy klasy II (δ, ε, i ζ,) są produktami ekspresji genu colH; ich początkowe miejsca cięcia są zlokalizowane we wnętrzu cząsteczki kolagenu i enzymy te generują mniejsze fragmenty tego białka.
Kolagenazy obu klas łatwo hydrolizują żelatynę (zdenaturowany kolagen) i niewielkie peptydy kolagenu, przy czym kolagenazy klasy II wykazują większe powinowactwo do niewielkich fragmentów kolagenu. Kolagenazy klasy I rozszczepiają nierozpuszczalny kolagen o budowie potrójnej helisy z większym powinowactwem niż kolagenazy klasy II. Łącznie kolagenazy te zapewniają szerokie spektrum aktywności hydrolitycznej wobec kolagenu.
Przykurcz Dupuytrena
Wstrzyknięcie produktu Xiapex do pasma włóknistego, składającego się głównie z kolagenu śródmiąższowego typu I i III, prowadzi do enzymatycznego rozerwania pasma włóknistego.
Choroba Peyroniego
Objawy przedmiotowe i podmiotowe choroby Peyroniego są spowodowane płytką kolagenową.
Wstrzyknięcie produktu Xiapex do płytki Peyroniego, składającej się głównie z kolagenu, może prowadzić do rozerwania enzymatycznego płytki. Po rozerwaniu płytki zmniejszone jest skrzywienie prącia i zaniepokojenie pacjenta spowodowane chorobą Peyroniego.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przykurcz Dupuytrena
Skuteczność produktu leczniczego Xiapex 0,58 mg oceniano w dwóch głównych randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby oraz kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, CORD I (AUX-CC-857) i CORD II (AUX-CC-859), obejmujących dorosłych pacjentów z przykurczem Dupuytrena. Populacja badania przeprowadzanego metodą podwójnie ślepej próby obejmowała 409 pacjentów, spośród których 272 otrzymywało produkt Xiapex w dawce 0,58 mg, a
137 otrzymywało placebo. Średni wiek wynosił 63 lata (zakres 33-89 lat) i 80% pacjentów było płci męskiej. W chwili włączenia do badań klinicznych u pacjentów stwierdzano: (1) przykurcz zgięciowy palca z wyczuwalnym pasmem włóknistym, co najmniej jednego palca (innego niż kciuk) wynoszący od 20° do 100° w stawie śródręczno-paliczkowym lub od 20° do 80° w stawie międzypaliczkowym bliższym i (2) dodatni wynik „próby blatu stołu”, określany jako niezdolność do równoczesnego położenia zmienionego palca lub zmienionych palców oraz dłoni na blacie stołowym. W pasmo włókniste powodujące przykurcz w wybranym stawie podstawowym wykonywano do 3 wstrzyknięć po 0,58 mg produktu leczniczego Xiapex lub placebo. W razie potrzeby, aby ułatwić rozerwanie pasma włóknistego, był wykonywany zabieg wyprostowania palca po około 24 godzinach po wstrzyknięciu produktu. Wstrzyknięcia produktu następowały w odstępach około 4-tygodniowych.
Pierwszorzędowym punktem końcowym każdego badania było dokonanie oceny odsetka pacjentów ze zmniejszeniem przykurczu w wybranym stawie podstawowym (śródręczno-paliczkowym lub międzypaliczkowym bliższym) do 5° lub mniejszym, po upływie około 4 tygodni od ostatniego wstrzyknięcia produktu do tego stawu. Inne punkty końcowe obejmowały ≥50% redukcję stopnia przykurczu w porównaniu ze stanem wyjściowym, procentową zmianę stopnia przykurczu w stosunku do stanu wyjściowego, zmianę zakresu ruchów w stosunku do stanu wyjściowego, ogólną ocenę zadowolenia z leczenia przez pacjenta i ogólną ocenę ciężkości choroby przez lekarza.
Xiapex spowodował uzyskanie istotnych klinicznie korzyści w porównaniu z placebo u części pacjentów, u których osiągnięto podstawowy punkt końcowy w postaci zmniejszenia przykurczu we wszystkich leczonych stawach do 5° lub mniej po około 4 tygodniach od ostatniego podania produktu (w stawach śródręczno-paliczkowych i międzypaliczkowych bliższych, wyłącznie w stawach śródręczno-paliczkowych, wyłącznie w stawach międzypaliczkowych bliższych). W przypadku pacjentów, u których uzyskano zmniejszenie przykurczu wybranego stawu do 5° lub mniej średnia liczba wstrzyknięć wymaganych do uzyskania tego wyniku wynosiła 1,5 w obu badaniach.
Xiapex powodował również uzyskanie istotnych klinicznie korzyści w porównaniu z placebo pod względem zmniejszenia stopnia przykurczu i zwiększenia zakresu ruchu w stosunku do stanu wyjściowego we wszystkich leczonych stawach (w stawach śródręczno-paliczkowych i międzypaliczkowych bliższych, wyłącznie w stawach śródręczno-paliczkowych, wyłącznie w stawach międzypaliczkowych bliższych), jak i pod względem ogólnej oceny zadowolenia z leczenia przez pacjentów.
W tabeli 3 przedstawiono charakterystykę demograficzną i wyjściową populacji badanej, a w tabelach 4-5 przedstawiono wyniki głównych punktów końcowych oceny skuteczności mierzonych w 2 badaniach klinicznych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo - CORD I (AUX-CC-857) i CORD II (AUX-CC-859).
Tabela 3.
Charakterystyka demograficzna i wyjściowa pacjentów uczestniczących w prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo badaniach III fazy (CORD I, CORD II) ZMIENNA Xiapex (N=249)
Placebo (N=125)
Wiek (lata)
Średnia 62,7 64,2
Kategoria wiekowa (lata), n (%) < 45 9 (3,6) 5 (4,0) 45–54 33 (13,2) 17 (13,6) 55–64 103 (41,4) 44 (35,2) 65–74 82 (33,0) 40 (32,0)
75 22 (8,8) 19 (15,2)
Płeć, n (%)
Mężczyźni 210 (84,3) 91 (72,8)
Kobiety 39 (15,7) 34 (27,2) Choroba Dupuytrena w wywiadzie rodzinnym, n (%)
Tak 107 (43,0) 62 (49,6)
Nie 142 (57,0) 63 (50,4)
Ocena ciężkości choroby na początku badania przez lekarza
Łagodna 38 (15,4%) 21 (16,8%)
Umiarkowana 148 (59,9%) 71 (56,8%)
Ciężka 61 (24,7%) 33 (26,4%)
Brak danych1 2 (0,8%) -
Uwaga: uwzględniono wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej 1 wstrzyknięcie badanego produktu leczniczego podawanego metodą podwójnie ślepej próby (produktu leczniczego Xiapex w dawce 0,58 mg lub placebo).
1 Nie wykorzystano do obliczenia wskaźnika procentowego wyjściowej oceny ciężkości choroby przez lekarza – wykorzystano rzeczywisty mianownik N=247.
Tabela 4.
Procent pacjentów, u których uzyskano zmniejszenie przykurczu do 5° lub mniej (ostatnie wstrzyknięcie) LECZONE STAWY PODSTAWOWE CORD I CORD II Xiapex Placebo Xiapex Placebo
Wszystkie stawy poziom istotności (p) N=203c N=103c N=45 N=21 64,0% <0,001 6,8%
c 2 podstawowe stawy wykluczono z analizy skuteczności (nie oceniano
1 stawu w grupie placebo i w 1 stawie w grupie produktu leczniczego Xiapex przykurcz wyjściowy wynosił 0 stopni przed leczeniem).
Tabela 5.
Średnie zwiększenie zakresu ruchów w stosunku do stanu wyjściowego (ostatnie wstrzyknięcie) LECZONE STAWY PODSTAWOWE CORD I CORD II Xiapex Placebo Xiapex Placebo
Wszystkie stawy N=203 c N=103 c N=45 N=21
Wartość średnia wyjściowa (SD)
Wartość średnia końcowa (SD)
Wartość średnia zwiększenia (SD) 43,9 (20,1) 80,7 (19,0) 36,7 (21,0) 45,3 (18,7) 49,5 (22,1) 4,0 (14,8) 40,3 (15,2) 75,8 (17,7) 35,4 (17,8) 44,0 (16,5) 51,7 (19,6) 7,6 (14,9) Stawy ŚPa N=133 N=69 N=20 N=11
Wartość średnia wyjściowa (SD)
Wartość średnia końcowa (SD)
Wartość średnia zwiększenia (SD) 42,6 (20,0) 83,7 (15,7) 40,6 (20,0) 45,7 (19,2) 49,7 (21,1) 3,7 (12,6) 39,5 (11,8) 79,5 (11,1) 40,0 (13,5) 41,4 (20,8) 50,0 (21,5) 8,6 (14,7) Stawy MPBb N=70 N=34 N=25 N=10
Wartość średnia wyjściowa (SD)
Wartość średnia końcowa (SD)
Wartość średnia zwiększenie (SD) 46,4 (20,4) 74,9 (23,1) 29,0 (20,9) 44,4 (17,9) 49,1 (24,4) 4,7 (18,5) 41,0 (17,7) 72,8 (21,3) 31,8 (20,1) 47,0 (10,3) 53,5 (18,3) 6,5 (15,8) a Stawy śródręczno-paliczkowe; b Stawy międzypaliczkowe bliższe; c 2 podstawowe stawy wykluczono z analizy skuteczności (nie oceniano 1 stawu w grupie placebo i w 1 stawie w grupie produktu leczniczego Xiapex przykurcz wyjściowy wynosił 0 stopni przed leczeniem).
Poziom istotności dla wszystkich wartości p < 0,001 w odniesieniu do wszystkich porównań pomiędzy produktem Xiapex a placebo, z wyjątkiem stawów międzypaliczkowych bliższych w badaniu CORD II, które nie kwalifikowały się do testów statystycznych ze względu na hierarchiczną procedurę testowania.
U 86% i 80% pacjentów w grupie produktu leczniczego Xiapex w porównaniu z 3% i 5% pacjentów w grupie placebo odpowiednio w badaniach CORD I i CORD II (p<0,001) lekarze zaobserwowali bardzo dużą lub dużą poprawę zmiany ciężkości przykurczu. Według kwestionariusza ogólnej oceny zadowolenia pacjentów z leczenia ponad 85% pacjentów w badaniach CORD I i CORD II podało, że byli albo dość zadowoleni, albo bardzo zadowoleni z leczenia produktem Xiapex, wobec około 30% w grupie placebo (p<0,001). Większe zadowolenie pacjentów korelowało z poprawą zakresu ruchów (r=0,51, p<0,001).
Leczenie dwoma jednoczesnymi wstrzyknięciami
Dokonano oceny podawania dwóch jednoczesnych wstrzyknięć produktu leczniczego Xiapex do pasm włóknistych rozcięgna dłoniowego tej samej ręki w badaniu klinicznym AUX-CC-867, kontrolowanym na podstawie historii choroby, otwartym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem
715 dorosłych pacjentów (1450 wstrzyknięć produktu leczniczego Xiapex) z przykurczem Dupuytrena. Zabiegi wyprostowania palców przeprowadzono około 24 do 72 godzin po wstrzyknięciu.
Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był stały przykurcz zgięciowy w podgrupie pary leczonych stawów. Ogólnie odnotowano istotną średnią poprawę (74,4%) w porównaniu ze stanem wyjściowym do dnia 31 w przypadku stałego przykurczu zgięciowego po podaniu dwóch jednoczesnych wstrzyknięć produktu leczniczego Xiapex 0,58 mg (jedno wstrzyknięcie na staw) do tej samej ręki, patrz tabela 6.
Odnotowano poprawę niezależnie od rodzaju stawu i zmienionego palca (zakres: 60,5% do 83,9%).
Zaobserwowano również poprawę całkowitej wartości stałego przykurczu zgięciowego niezależnie od czasu zabiegu wyprostowania palców, 24, 48 lub 72 godziny po wstrzyknięciu, ze średnią poprawą w dniu 31 wynoszącą odpowiednio 75,2%, 74,8% i 72,4%. Poprawę w porównaniu ze stanem wyjściowym odnotowano również w zakresie ruchów w dniu 31 w odniesieniu do wszystkich leczonych podgrup par stawów, patrz tabela 6.
Tabela 6.
Całkowita wartość stałego przykurczu zgięciowego i zakresu ruchów po podaniu dwóch jednoczesnych wstrzyknięć produktu leczniczego Xiapex 0,58 mg do tej samej ręki, zmodyfikowana populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (ang. modified intent-to- treat, mITT), badanie AUX-CC-867 (pierwszy cykl leczenia)
Ten sam palec,
1 ŚP, 1 MPB (n=350)
Różne palce, obydwa ŚP (n=244)
Różne palce, obydwa MPB (n=72)
Różne palce,
1 ŚP, 1 MPB (n=58)
Łącznie (n=724)
Całkowita wartość FFC (°)
Wartość średnia wyjściowa (SD)
102 (31) 89 (31) 109 (37) 96 (28) 98 (32)
Wartość średnia w dniu 31 (SD)
30 (27) 17 (28) 47 (39) 31 (29) 27 (30)
Średnia zmiana (SD) 72 (29) 72 (29) 62 (32) 65 (34) 70 (30)
średniej zmiany (SD)
72 (22) 84 (23) 60 (29) 68 (27) 74 (25)
Całkowita wartość ROM (°)
Wartość średnia wyjściowa (SD)
87 (31) 92 (34) 93 (36) 92 (29) 90 (33)
Wartość średnia w dniu 31 (SD)
154 (29) 163 (30) 148 (42) 155 (31) 156 (31)
Średnia zmiana (SD) 67 (30) 71 (34) 55 (28) 63 (37) 67 (32) FFC = stały przykurcz zgięciowy (ang. fixed flexion contracture) ROM = zakres ruchów (ang. range of motion)
Powodzenie kliniczne (zmniejszenie przykurczu do ≤5° w ciągu 30 dni) po podaniu dwóch jednoczesnych wstrzyknięć produktu leczniczego Xiapex (jedno na staw) do tej samej ręki osiągnięto dla większości stawów ŚP (64,6%) w porównaniu z 28,6% stawów MPB po podaniu pojedynczego wstrzyknięcia na zmieniony staw. Czas zabiegu wyprostowania palców po wstrzyknięciu nie miał wpływu na częstość powodzenia klinicznego ani w przypadku stawów ŚP, ani w przypadku stawów MPB. Istotną klinicznie poprawę czynności ręki według punktacji URAM (Unité Rhumatologique des
Affections de la Main) odnotowano w dniu 31 (-11,3) i dniu 61 (-12,3).
Długotrwala skuteczność i bezpieczeństwo stosowania
Przeprowadzono długoterminowe, nieterapeutyczne badanie uzupełniające, obejmujące rok 2 do roku 5 (AUX-CC-860) w celu oceny nawrotu przykurczu i długotrwałego bezpieczeństwa stosowania u pacjentów, którzy otrzymali do 8 pojedynczych wstrzyknięć produktu Xiapex 0,58 mg w poprzednim badaniu fazy III, otwartym lub prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z otwartym przedłużeniem badania. Nie zidentyfikowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów, których obserwowano przez 5 lat po pierwszym wstrzyknięciu produktu Xiapex w poprzednim badaniu klinicznym. W większości działania niepożądane zglaszane podczas długotrwałego okresu obserwacji nie byly ciężkie, miały łagodne lub umiarkowane nasilenie i nie były związane z miejscowym podawaniem produktu Xiapex. Dane te wspierają długotrwały profil bezpieczeństwa produktu Xiapex, potwierdzając, że nie zidentyfikowano nowych zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa podczas 5-letniego okresu obserwacji.
Nawrót przykurczu oceniano w leczonych z powodzeniem stawach (tzn. gdy u pacjentów występowało zmniejszenie przykurczu do 5° lub mniej podczas oceny w dniu 30 po ostatnim wstrzyknięciu produktu Xiapex w poprzednim badaniu) i zdefiniowano jako zwiększenie przykurczu w stawie o co najmniej 20°, z obecnością wyczuwalnego palpacyjnie pasma włóknistego, lub gdy staw był poddany zabiegowi medycznemu lub chirurgicznemu, głównie w celu skorygowania nowego lub pogarszającego się przykurczu Dupuytrena w tym stawie. Dane dotyczące długoterminowych częstości nawrotów po zakończonym powodzeniem leczeniu produktem XIAPEX są przedstawione w tabeli 7.
Tabela 7.
Długoterminowe częstości nawrotów dla stawów leczonych z powodzeniem produktem XIAPEX
Okres obserwacji (dni)
N (%) stawów w każdym okresiea
N (%) stawów z nawrotem w każdym okresieb
Łączna nominalna częstość nawrotów według rodzaju stawu (%)
Łączna nominalna częstość nawrotów (%)c
Zmiana nominalna częstości nawrotów w porównaniu z poprzednim rokiem (%) ŚP MPB 0-365 20 (3,2) 19 (6,3) 1,8 6,4 3,0 - 366-730 114 (18,3) 103 (33,9) 14,2 33,7 19,6 16,6 731-1095 125 (20,1) 97 (31,9) 27,1 56,4 35,2 15,6 1096-1460 85 (13,6) 45 (14,8) 34,8 62,2 42,4 7,2 1461-1825 169 (27,1) 27 (8,9) 39,5 65,7 46,7 4,3 >1825 110 (17,7) 13 (4,3) 41,9 66,9 48,8 2,1 a Staw był uwzględniany w danym okresie, jeśli czas trwania oceny przypadał na ten okres.
Czas trwania oceny rozpoczynał się w dniu powodzenia (wizyta po ostatnim wstrzyknięciu, podczas której po raz pierwszy zarejestrowano pomiar 0° do 5°). Czas trwania oceny kończył się wraz z ostatnim dostępnym pomiarem lub w dniu zabiegu medycznego stawów, w których nie wystąpił nawrót, lub w dniu nawrotu dla stawów, w których wystąpił nawrót.
b Staw, w którym wystąpił nawrót, był stawem ocenionym przez badacza jako staw wykazujący pogorszenie przykurczu Dupuytrena z powodu wyczuwalnego palpacyjnie pasma włóknistego. Dniem nawrotu była wizyta, podczas której zgłoszono nawrót, lub dzień zabiegu, jeśli staw był leczony z powodu pogorszenia przykurczu Dupuytrena. Dla stawów zgłaszanych w poprzednim badaniu jako stawy, w których wystąpił nawrót, dniem nawrotu była pierwsza wizyta z pomiarem utrwalonego przykurczu zgięciowego wynoszącym 20° lub więce,j po zgłoszeniu nawrotu.
c Nominalna częstość nawrotów była łączną liczbą nawrotów występujących przed ostatnim dniem danego okresu podzieloną przez łączną liczbę stawów (×100).
Ponowne leczenie nawracających przykurczy Badanie AUX-CC-862 było przeprowadzone z udziałem pacjentów z przykurczem Dupuytrena, u których wystąpił nawrót przykurczu w stawie, który był z powodzeniem leczony produktem leczniczym Xiapex w poprzednim badaniu klinicznym. Nie zidentyfikowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów ponownie leczonych produktem leczniczym Xiapex. W większości działania niepożądane nie były ciężkie, miały łagodne lub umiarkowane nasilenie i były związane z miejscowym podawaniem produktu leczniczego Xiapex lub zabiegiem wyprostowania palca w celu ułatwienia rozerwania pasma włóknistego. Skuteczność kliniczna w badaniu AUX-CC-862 była podobna do tej w badaniach CORD I i CORD II. W badaniu AUX-CC-862 64,5% stawów śródręczno-paliczkowych, w których wystąpił nawrót, i 45,0% stawów międzypaliczkowych bliższych, w których wystąpił nawrót, osiągnęło powodzenie kliniczne po ponownym leczeniu przy użyciu do trzech wstrzyknięć produktu leczniczego Xiapex.
W badaniu AUX-CC-862 ponownemu leczeniu zbadano, 150 próbek z pozytywnym oznaczeniem przeciwciał przeciwko AUX-I i 149 próbek z pozytywnym oznaczeniem przeciwciał przeciwko AUX-II w kierunku reaktywności krzyżowej z ludzkimi MMP-1, -2, -3, -8 i -13. Wyniki nie wykazały reaktywności krzyżowej z żadnym z badanych ludzkich MMP.
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Xiapex we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu przykurczu Dupuytrena (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Choroba Peyroniego
Skuteczność produktu leczniczego Xiapex oceniano w dwóch randomizowanych, przeprowadzanych metodą podwójnie ślepej próby badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo, badaniu 1 (AUX-CC-803) i badaniu 2 (AUX-CC-804), u dorosłych mężczyzn z chorobą Peyroniego. Populacja badania przeprowadzanego metodą podwójnie ślepej próby obejmowała 832 mężczyzn, spośród których 551 pacjentów otrzymywało produkt Xiapex, a 281 otrzymywało placebo. Mediana wieku wynosiła 58 lat (zakres 23-84 lata). W momencie włączenia do badania pacjenci musieli mieć skrzywienie prącia o co najmniej 30 stopni w stabilnej fazie choroby Peyroniego. Pacjenci byli wykluczeni z badania, jeśli występowało u nich skrzywienie brzuszne, izolowane zniekształcenie w kształcie klepsydry lub zwapniała płytka, która mogłaby wpływać na technikę wykonywania wstrzyknięć. W punkcie początkowym ból prącia raczej nie występował lub był łagodny u większości (98%) pacjentów.
W tych badaniach pacjentom podawano do 4 cykli leczenia produktem Xiapex lub placebo (tygodnie 0, 6, 12, 18) i obserwowano ich przez okres obserwacyjny bez leczenia (tygodnie 24-52). W każdym cyklu leczenia podawano dwa wstrzyknięcia produktu Xiapex w dawce 0,58 mg lub dwa wstrzyknięcia placebo w odstępie 1-3 dni. Zabieg modelowania prącia wykonywano u pacjentów w ośrodku badawczym 1-3 dni po drugim wstrzyknięciu w cyklu. Cykl leczenia powtarzano w odstępach około 6-tygodniowych dodatkowo maksymalnie trzy razy, wykonywano maksymalnie łącznie
8 zabiegów wstrzykiwania i łącznie 4 zabiegi modelowania. Ponadto pacjentom zalecono wykonywanie modelowania prącia w domu przez sześć tygodni po każdym cyklu leczenia.
W badaniach 1 i 2 równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były:
Punktacja domeny „Zaniepokojenie” składa się z następujących elementów zgłaszanych przez pacjenta: zaniepokojenie bólem podczas erekcji, wyglądem erekcji i wpływem choroby Peyroniego na stosunek płciowy i częstość stosunków płciowych.
Leczenie produktem Xiapex znacznie poprawiło skrzywienie u pacjentów z chorobą Peyroniego w porównaniu z placebo (Tabela 9). Poprawa w zakresie skrzywienia była liczbowo podobna u pacjentów z początkowym zniekształceniem od 30 do 60 stopni i u pacjentów ze skrzywieniem od 61 do 90 stopni.
Produkt Xiapex znacznie poprawił zgłaszane przez pacjenta zaniepokojenie związane z chorobą
Peyroniego w porównaniu z placebo (Tabela 10). Zmniejszenie punktacji domeny „Zaniepokojenie” było liczbowo podobne u pacjentów stratyfikowanych według stopnia początkowego skrzywienia (30-60 stopni i 61-90 stopni).
W Tabeli 8 przedstawiono początkową charakterystykę choroby dla populacji badania, a w
Tabelach 9-10 przedstawiono wyniki równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych skuteczności zmierzone w 2 przeprowadzanych metodą podwójnie ślepej próby badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo AUX-CC-803 i AUX-CC-804.
Tabela 8. Początkowa charakterystyka choroby u pacjentówa z chorobą Peyroniego (ang.
Peyronie's Disease, PD)
Badanie 1 Badanie 2 XIAPEX N=277
Placebo N=140 XIAPEX N=274
Placebo N=141
Średni wiek (lata) (min-max) 57,9 (28-79) 58,2 (30-81) 57,3 (23-84) 57,6 (33-78)
Średni czas trwania PD (lata) (min-max) 3,9 (1,0-35,9) 4,8 (1,0-50,8) 4,2 (1,1-30,9) 3,4 (1,1-17,1)
Średnie skrzywienie prącia (stopnie) (min-max) 48,8 (30-90) 49,0 (30-89) 51,3 (30-90) 49,6 (30-85)
Kwestionariusz choroby Peyroniego (PDQ)b, średnia zgłaszana przez pacjenta punktacja domeny
Zaniepokojenie PD” (zakres: 0-16) c 7,5 7,4 7,4 8,2
Historia zaburzeń erekcji N (%) 128 (46,2) 75 (53,6) 134 (48,9) 76 (53,9) a Pacjenci byli z populacji ITT (ang. intent-to-treat) i otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku w Badaniu 1 lub 2.
b Każda ocena PDQ wymagała, aby pacjenci odbyli pochwowy stosunek płciowy w ciągu 3 miesięcy przed ukończeniem.
c Wyższa punktacja oznacza gorsze objawy.
Tabela 9. Średnia zmiana procentowa skrzywienia prącia od punktu początkowego do tygodnia 52 - Badania 1 i 2
Badanie 1 Badanie 2 XIAPEX N=199
Placebo N=104 XIAPEX N=202
Placebo N=107
Średnia początkowa (stopnie) 48,8° 49,0° 51,3° 49,6°
Średnia zmiana procentowa a
Różnica w leczeniu (95% CI)
b wartość p <0,01
Tabela 10. Średnia zmiana punktacji domeny „Zaniepokojenie chorobą Peyroniego” od punktu początkowego do tygodnia 52 - Badania 1 i 2
Badanie 1 Badanie 2 XIAPEX N=199
Placebo N=104 XIAPEX N=202
Placebo N=107
Średnia początkowa 7,5 7,4 7,4 8,2
Średnia zmiana a -2,8 -1,6 -2,6 -1,5
Różnica w leczeniu (95% CI)
b wartość p <0,05
Produkt leczniczy Xiapex nie powodował skrócenia długości prącia w badaniach klinicznych w leczeniu choroby Peyroniego.
W otwartym badaniu III fazy AUX-CC-806 oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Xiapex. Kryteria włączenia do badania i wykluczenia z badania, harmonogram leczenia i równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe skuteczności były takie same jak w głównych badaniach AUX-CC-803 i AUX-CC-804. Pacjenci byli obserwowani przez okres do 36 tygodni. Do badania włączono łącznie 189 pacjentów leczonych produktem leczniczym Xiapex.
Wszyscy pacjenci wcześniej uczestniczyli i ukończyli badanie AUX-CC-803 lub AUX-CC-804 w ramach którego otrzymywali placebo.
Mediana wieku pacjentów włączonych do badania wynosiła 60 lat, zakres od 33 do 77 lat. Mediana okresu trwania choroby wynosiła 4,9 roku (zakres od 2,0 do 27,9 roku). Zaburzenia erekcji odnotowano u 52,9% pacjentów; 27,5% pacjentów zgłosiło uprzedni uraz prącia.
W Tabelach 11-12 przedstawiono wyniki równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych skuteczności zmierzonych w otwartym badaniu III fazy AUX-CC-806.
Tabela 11. Średnia zmiana procentowa skrzywienia prącia od punktu początkowego do tygodnia 36 (LOCF) (Populacja mITT*) – badanie AUX-CC-806 Xiapex N=126
Wartość początkowa
Wartość średnia (SD) Min, Max 46,9 (12,00) 30; 85
Wartość w tygodniu 36 (LOCF)
Wartość średnia (SD) Min, Max 29,9 (15,56) 0; 80
zmiany od punktu początkowego
Wartość średnia (SD) Min, Max 95% CI dla średniej**
Populacja mITT była zdefiniowana jako wszyscy randomizowani pacjenci, u których wykonano pomiar skrzywienia prącia i ocenę PDQ w punkcie początkowym i w jednym lub kilku późniejszych punktach czasowych.
*Na podstawie 95% CI dla średniej bez uwzględnienia zero, procentową zmianę od punktu początkowego uznano za istotną statystycznie.
Tabela 12. Średnia zmiana punktacji domeny „Zaniepokojenie chorobą Peyroniego” od punktu początkowego do tygodnia 36 (LOCF) (Populacja mITT*) – badanie AUX-CC-806 Xiapex N=126
Wartość początkowa
Wartość średnia (SD) Min, Max 6,3 (3,60) 1; 15
Wartość w tygodniu 36 (LOCF)
Wartość średnia (SD) Min, Max 3,9 (3,65) 0; 16
Zmiana od punktu początkowego
Wartość średnia (SD) Min, Max 95% CI dla średniej**
Populacja mITT była zdefiniowana jako wszyscy randomizowani pacjenci, u których wykonano pomiar skrzywienia prącia i ocenę PDQ w punkcie początkowym i w jednym lub kilku późniejszych punktach czasowych.
*Na podstawie 95% CI dla średniej bez uwzględnienia zero, średnią zmianę od punktu początkowego uznano za istotną statystycznie.
W ramach analizy eksploracyjnej, partnerki pacjentów utrzymujące z nimi stosunki płciowe wypełniły dwa kwestionariusze podczas wizyty przesiewowej i wizyty w tygodniu 36: PDQ dla partnerek pacjentów utrzymujących z nimi stosunki płciowe (adaptacja PDQ dla mężczyzn z chorobą
Peyroniego w domenach zaniepokojenie i objawy psychiczne, wynik od 0 do 12) oraz ocena funkcjonowania seksualnego kobiet [ang. Female Sexual Function Index, FSFI (FSFI, w skali od 2 do 36, gdzie wyższy wynik oznacza lepsze funkcjonowanie seksualne)]. W badaniu uczestniczyło w sumie 30 partnerek. W punkcie początkowym średni (SD) wynik PDQ dla kobiet wynosił 4,7 (3,61), natomiast 2,7 (3,06) w tygodniu 36, tj. zmiana od punktu początkowego wyniosła-2,0. Średni (SD) wynik FSFI wynosił 20,56 (10,08) w punkcie początkowym i 26,72 (7,73) w tygodniu 36; zmiana od punktu początkowego wyniosła 7,54.
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Xiapex we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu choroby Peyroniego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Po podaniu pojedynczej dawki 0,58 mg produktu leczniczego Xiapex 16 pacjentom z przykurczem
Dupuytrena lub dwóch jednoczesnych wstrzyknięć 0,58 mg produktu leczniczego Xiapex do tej samej ręki 12 pacjentom z przykurczem Dupuytrena nie wykryto w osoczu oznaczalnych stężeń produktu leczniczego Xiapex w okresie od 5 minut do 30 dni po wstrzyknięciu.
Po każdym z dwóch wstrzyknięć doogniskowych, oddzielonych 24 godzinami, produktu Xiapex w dawce 0,58 mg do płytki prącia 19 pacjentom z chorobą Peyroniego stężenie AUX-I i AUX-II w osoczu u pacjentów z mierzalnym stężeniem (odpowiednio 82% i 40% dla AUX-I i AUX-II) było minimalne i krótkotrwałe. Maksymalne indywidualne stężenie AUX-I i AUX-II w osoczu wynosiło odpowiednio < 29 ng/ml i < 71 ng/ml. Wszystkie stężenia w osoczu były poniżej limitu mierzalności w ciągu 30 minut po podaniu dawki. Nie występowały dowody na akumulację po dwóch kolejnych wstrzyknięciach produktu Xiapex, podawanych w odstępie 24 godzin. U żadnego pacjenta nie występowało mierzalne stężenie w osoczu 15 minut po modelowaniu płytki w dniu 3 (tzn. 24 godziny po wstrzyknięciu 2 w dniu 2).
Dystrybucja
Dotychczas nie stwierdzono objawów toksyczności ogólnoustrojowej w badaniach klinicznych, w których podawano produkt leczniczy Xiapex miejscowo we wstrzyknięciach do pasma włóknistego lub płytki Peyroniego.
Metabolizm
Nie przeprowadzono badań metabolizmu, ponieważ Xiapex nie jest substratem cytochromu P450 ani innych szlaków enzymatycznych metabolizujących produkty lecznicze, i nie należy spodziewać się powstania czynnych metabolitów leku.
Eliminacja
Nie przeprowadzono formalnych badań wydalania produktu leczniczego Xiapex. Po pojedynczym wstrzyknięciu produktu leczniczego Xiapex ekspozycja ogólnoustrojowa jest niemierzalna u pacjentów z przykurczem Dupuytrena, a ekspozycja ogólnoustrojowa u pacjentów z chorobą
Peyroniego jest tylko minimalna i krótkotrwała.
Specjalne populacje
Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania w jakichkolwiek szczególnych grupach pacjentów, np.
u osób w podeszłym wieku, osób z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, w zależności od płci lub rasy.
Dzieci i młodzież
Nie badano stosowania produktu leczniczego Xiapex u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat, w związku z czym nie są dostępne żadne dane farmakokinetyczne.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność po podaniu wielokrotnym
W badaniu fazy dawki pojedynczej lub 61-dniowej fazy dawki wielokrotnej (3 razy na tydzień co
3 tygodnie przez 3 cykle) podawania doprąciowego kolagenazy clostridium histolyticum psom przy ekspozycji mniejszej lub równej ekspozycji po podaniu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, na podstawie mg/m2 pc. nie uzyskano dowodów na toksyczność ogólnoustrojową.
Toksyczny wpływ na reprodukcję Gdy Xiapex podawano dożylnie co drugi dzień samcom i samicom szczurzym przed kohabitacją i w trakcie parzenia się i implantacji, nie zaobserwowano jego wpływu na cykl rujowy, transport jajowodowy, implantację i rozwój przedimplantacyjny i (lub) na libido lub dojrzewanie plemników w najądrzach po podawaniu dawek dożylnych do 0,13 mg/dawkę (około 11 razy większą od dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu mg/m2). Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu produktu na wczesny rozwój zarodkowy (co wskazuje na brak teratogenności) u szczurów. W badaniu tym nie obserwowano żadnych ogólnoustrojowych objawów toksycznych bez względu na wielkość dawki.
Mutagenność
Kolagenaza clostridium histolyticum nie wykazywała działania mutagennego na Salmonella typhimurium (test Amesa) i nie wykazywała działania klastogennego w teście mikrojądrowym in vivo u myszy i teście aberracji chromosomalnych in vitro przy użyciu ludzkich limfocytów.
Rakotwórczość
Nie wykonano standardowych dwuletnich badań biologicznych produktu leczniczego Xiapex na gryzoniach. Dlatego ryzyko rakotwórczości jest nieznane.
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Proszek
Sacharoza
Trometamol
Kwas solny 2,4% w/w (do ustalenia pH)
Rozpuszczalnik
Wapnia chlorek dwuwodny
Sodu chlorek
Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.
6.3 Okres ważności 3 lata.
Zaleca się natychmiastowe użycie produktu leczniczego po jego sporządzeniu (rekonstytucji). Przed podaniem gotowy roztwór produktu leczniczego Xiapex można przechowywać w temperaturze pokojowej (20ºC-25ºC) przez 1 godzinę lub w lodówce - w temperaturze 2ºC - 8˚C przez 4 godziny.
Jeśli gotowy roztwór jest przechowywany w lodówce, musi być wystawiony w celu ogrzania do temperatury pokojowej (20ºC-25ºC) na około 15 minut przed użyciem.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w lodówce (2ºC - 8ºC).
Nie zamrażać.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Proszek Xiapex jest pakowany w przezroczystą szklaną fiolkę (3 ml, szkło typu I) zamykaną korkiem gumowym, aluminiowym uszczelnieniem i odchylanym wieczkiem polipropylenowym.
Rozpuszczalnik: 3 ml roztworu w przezroczystej szklanej fiolce (5 ml, szkło typu I) zamykanej korkiem gumowym, aluminiowym uszczelnieniem i odchylanym wieczkiem polipropylenowym.
Jedno opakowanie zawiera 1 fiolkę proszku i 1 fiolkę rozpuszczalnika.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania
Instrukcja użycia i sporządzania produktu leczniczego do stosowania
Procedura sporządzenia - rekonstytucji produktu leczniczego
Fiolka zawierająca Xiapex i fiolka zawierająca rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, muszą być przechowywane w lodówce. Przed użyciem fiolka zawierająca Xiapex i fiolka zawierająca rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, muszą być wyjęte z lodówki i pozostawione w temperaturze pokojowej na co najmniej 15 minut, lecz nie dłużej niż na 60 minut. Każdą fiolkę z produktem leczniczym Xiapex i z jałowym rozpuszczalnikiem do rekonstytucji należy stosować wyłącznie do pojedynczego wstrzyknięcia. Jeśli podczas wizyty przewiduje się leczyć dwa pasma włókniste dwóch zmienionych stawów tej samej ręki, należy używać oddzielnych fiolek i strzykawek do każdej rekonstytucji i każdego wstrzyknięcia.
Należy zastosować następującą procedurę rozpuszczania produktu, z zachowaniem warunków aseptycznych:
1. Przykurcz Dupuytrena: Sprawdzić, jaki staw będzie leczony (śródręczno-paliczkowy czy międzypaliczkowy bliższy), ponieważ objętość rozpuszczalnika konieczna do sporządzenia produktu leczniczego, zależy od rodzaju stawu (w przypadku stawu międzypaliczkowego bliższego jest wstrzykiwana mniejsza objętość).
Choroba Peyroniego: Obszar leczenia należy zidentyfikować i zaznaczyć markerem chirurgicznym na prąciu we wzwodzie.
2. Usunąć odchylane, zabezpieczające wieczka plastikowe z obu fiolek i przetrzeć korek gumowy oraz otaczającą powierzchnię fiolki zawierającej Xiapex oraz fiolki zawierającej rozpuszczalnik jałowym alkoholem (nie należy stosować żadnych innych środków antyseptycznych).
3. Stosować wyłącznie rozpuszczalnik dołączony do opakowania; zawiera on wapń, który jest konieczny do zadziałania produktu leczniczego Xiapex. Pobrać jałową strzykawką z podziałką co 0,01 ml właściwą ilość rozpuszczalnika dołączonego do opakowania, tak aby podać:
Tabela 13. Objętość potrzebna do podania
Leczony obszar Rozpuszczalnik wymagany do rekonstytucji
Objętość do wstrzyknięcia produktu Xiapex w dawce 0,58 mg†
Stawy śródręczno-paliczkowe z przykurczem Dupuytrena 0,39 ml 0,25 ml
Stawy międzypaliczkowe bliższe z przykurczem Dupuytrena 0,31 ml 0,20 ml Płytka Peyroniego 0,39 ml 0,25 ml
Należy zauważyć, że objętość roztworu wstrzykiwanego w celu podania dawki 0,58 mg jest mniejsza niż całkowita objętość rozpuszczalnika używana do sporządzenia roztworu.
4. Wstrzyknąć powoli rozpuszczalnik na ścianki fiolki zawierającej liofilizowany proszek produktu leczniczego Xiapex. Nie odwracać fiolki ani nie wstrząsać roztworu. Powoli zakręcić roztworem, tak aby zapewnić rozpuszczenie całego liofilizowanego proszku. Wyjąć i wyrzucić strzykawkę i igłę, które wykorzystano do sporządzenia roztworu.
5. Obejrzeć roztwór przed podaniem pod kątem obecności zanieczyszczeń stałych i przebarwień.
Gotowy roztwór produktu leczniczego Xiapex musi być przezroczysty. Jeśli roztwór zawiera cząstki, jest mętny lub zmienił kolor, nie należy go wstrzykiwać.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm
Szwecja
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/11/671/001
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 28 lutego 2011
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18 stycznia 2016
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu ANEKS II A. WYTWÓRCA BIOLOGICZNEJ SUBSTANCJI CZYNNEJ ORAZ WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO A. WYTWÓRCA BIOLOGICZNEJ SUBSTANCJI CZYNNEJ ORAZ WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII
Nazwa i adres wytwórcy biologicznej substancji czynnej Auxilium Pharmaceuticals, LLC 102 Witmer Road, Horsham, PA 19044.
Stany Zjednoczone Lonza AG
Lonzastrasse
3930 Visp
Szwajcaria
Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Sztokholm
Szwecja B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA
Produkt leczniczy wydawany na receptę do zastrzeżonego stosowania (patrz aneks I: Charakterystyka Produktu Leczniczego, punkt 4.2).
C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU
Wymagania do przedłożenia okresowych raportów o bezpieczeństwie stosowania tego produktu są określone w wykazie unijnych dat referencyjnych (wykaz EURD), o którym mowa w art. 107c ust. 7 dyrektywy 2001/83/WE i jego kolejnych aktualizacjach ogłaszanych na europejskiej stronie internetowej dotyczącej leków.
D. WARUNKI I OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO
Podmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2 dokumentacji do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach.
Uaktualniony RMP należy przedstawiać:
Podmiot odpowiedzialny powinien zapewnić, że produkt leczniczy Xiapex będzie przepisywany/podawany przez lekarza przeszkolonego w prawidłowym podawaniu tego produktu leczniczego i doświadczonego w diagnostyce i leczeniu przykurczu Dupuytrena i choroby Peyroniego.
Przed wprowadzeniem produktu leczniczego do obrotu podmiot odpowiedzialny w uzgodnieniu z odpowiednimi władzami państw członkowskich, powinien wdrożyć program edukacyjny dla lekarzy w celu zapewnienia właściwego podawania leku, zmniejszenia ilości działań niepożądanych związanych z podaniem oraz aby poinformować o spodziewanym i potencjalnym ryzyku związanym z leczeniem.
Program edukacyjny dla lekarzy powinien zawierać następujące, kluczowe elementy:
Nie dotyczy.
ANEKS III OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH
Kartonik zawierający 1 fiolkę proszku i 1 fiolkę rozpuszczalnika
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xiapex 0,9 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań kolagenaza clostridium histolyticum
2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ
Każda fiolka proszku zawiera 0,9 mg kolagenazy clostridium histolyticum
3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH
Proszek: zawiera sacharozę, trometamol, kwas solny
Rozpuszczalnik: zawiera wapnia chlorek dwuwodny, sodu chlorek, wodę do wstrzykiwań
Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
1 fiolka proszku
1 fiolka rozpuszczalnika
5. SPOSÓB I DROGA PODANIA
Wyłącznie podanie doogniskowe.
Przed użyciem rozpuścić z użyciem właściwej objętości rozpuszczalnika.
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.
Produkt leczniczy do jednorazowego użycia.
6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO
W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI
Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE
8. TERMIN WAŻNOŚCI
Termin ważności (EXP)
9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA
Przechowywać w lodówce. Nie zamrażać.
10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE
11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm
Szwecja
12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/11/671/001
13. NUMER SERII
Nr serii (Lot)
14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI
Produkt leczniczy wydawany na receptę.
15. INSTRUKCJA UŻYCIA
16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A
Zaakceptowano uzasadnienie braku informacji systemem Braille’a.
17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D
Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.
18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA PC: {numer} SN: {numer} NN: {numer} MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH
Etykieta fiolki z proszkiem Xiapex
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA PODANIA Xiapex 0,9 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań kolagenaza clostridium histolyticum
Podanie doogniskowe
2. SPOSÓB PODAWANIA
3. TERMIN WAŻNOŚCI EXP
4. NUMER SERII
Lot
JEDNOSTEK
6. INNE MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH
Etykieta fiolki z rozpuszczalnikiem stosowanym z preparatem Xiapex
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA PODANIA
Rozpuszczalnik dla produktu leczniczego Xiapex
2. SPOSÓB PODAWANIA
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.
3. TERMIN WAŻNOŚCI EXP
4. NUMER SERII
Lot
JEDNOSTEK
3 ml
6. INNE B. ULOTKA DLA PACJENTA
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika Xiapex 0,9 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań kolagenaza clostridium histolyticum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta.
1. Co to jest lek Xiapex i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Xiapex
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Xiapex
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Lek Xiapex stosuje się w leczeniu dwóch różnych chorób: przykurczu Dupuytrena u dorosłych pacjentów z wyczuwalnym pasmem włóknistym i choroby Peyroniego u dorosłych mężczyzn.
Jest to choroba powodująca zgięcie palca lub palców ku środkowi ręki. Zgięcie to nazywa się przykurczem i jest spowodowane przez nieprawidłowe powstawanie pod skórą pasma włóknistego zawierającego kolagen. U wielu osób przykurcz powoduje istotne trudności w wykonywaniu codziennych zajęć, takich jak prowadzenie samochodu, podawanie ręki innym osobom, uprawianie sportów, otwieranie słoików, pisanie na komputerze lub trzymanie przedmiotów.
Jest to choroba, w której u dorosłych mężczyzn występuje „płytka”, którą można wyczuć, oraz skrzywienie prącia. Choroba może powodować zmianę kształtu penisa we wzwodzie z powodu nieprawidłowego nawarstwiania się tkanki bliznowatej, nazywanej płytką, w obszarze rozciągliwych włókien prącia. Płytka może zaburzać zdolność uzyskania prostego wzwodu, ponieważ płytka nie rozciągnie są tak bardzo jak pozostała część prącia. U mężczyzn z chorobą Peyroniego prącie podczas erekcji może być zakrzywione lub zagięte.
Substancją czynną leku Xiapex jest kolagenaza clostridium histolyticum. Kolagenaza ta jest wytwarzana z zastosowaniem drobnoustrojów o nazwie Clostridium histolyticum. Xiapex jest wstrzykiwany przez lekarza do pasma włóknistego w palcu/ręku lub płytkę na prąciu i rozkłada kolagen w paśmie włóknistym lub płytce.
W chorobie Dupuytrena, lek Xiapex rozkłada kolagen tworzący pasmo włókniste i w ten sposób rozluźnia częściowo lub zupełnie przykurcz, umożliwiając, aby palec lub palce były bardziej proste.
W chorobie Peyroniego, lek Xiapex rozkłada kolagen w płytce powodującej skrzywienie prącia we wzwodzie, co może spowodować, że wcześniej skrzywiony wzwód stanie się bardziej prosty i pacjent będzie mniej zakłopotany z powodu choroby. Stopień osiągniętego zmniejszenia skrzywienia będzie różny u różnych osób.
Przed otrzymaniem leku Xiapex należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą.
U pacjentów otrzymujących lek Xiapex mogą wystąpić ciężkie reakcje alergiczne, ponieważ lek zawiera białka obce dla organizmu ludzkiego.
Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpi jakikolwiek z poniższych objawów reakcji alergicznej po wstrzyknięciu leku Xiapex:
Nie można wykluczyć możliwości wystąpienia ciężkiej reakcji alergicznej oraz rozwoju zespołu mięśniowo-szkieletowego podczas wielokrotnego stosowania leku Xiapex. Objawem zespołu mięśniowo-szkieletowego może być ból mięśni, sztywność barku, obrzęk ręki, zwłóknienie dłoni, pogrubienie lub guzki ścięgien. W przypadku wystąpienia tych objawów należy powiedzieć o tym lekarzowi prowadzącemu.
Jeśli pacjent jest leczony z powodu przykurczu Dupuytrena
Lek ten musi być wstrzykiwany wyłącznie w kolagenowe pasmo włókniste ręki przez lekarza.
Lekarz będzie uważał, aby nie wstrzyknąć leku w ścięgna, nerwy lub naczynia krwionośne.
Nieprawidłowe wstrzyknięcie w ścięgna, nerwy lub naczynia krwionośne może doprowadzić do krwawienia lub uszkodzenia, a nawet trwałego urazu tych struktur. Jeśli leczone pasmo włókniste jest przytwierdzone do skóry, istnieje zwiększone ryzyko rozejścia się lub pęknięcia skóry w tym miejscu podczas zabiegu wyprostowania palca po wstrzyknięciu leku Xiapex.
Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent wcześniej otrzymywał lub planuje otrzymywać lek Xiapex do leczenia choroby o nazwie choroba Peyroniego. Choroba ta dotyka dorosłych mężczyzn, u których występuje „płytka”, którą można wyczuć, oraz skrzywienia prącia we wzwodzie.
Jeśli pacjent jest leczony z powodu choroby Peyroniego
Lek ten może być wstrzykiwany wyłącznie w płytkę prącia przez lekarza.
Złamanie prącia (pęknięcie ciała jamistego) lub inne ciężkie obrażenie prącia
Otrzymanie wstrzyknięcia leku Xiapex może spowodować uszkodzenie kanalików w prąciu nazywanych ciałami jamistymi. Po leczeniu lekiem Xiapex jeden z tych kanalików może pęknąć podczas wzwodu. Jest to nazywane pęknięciem ciała jamistego lub złamaniem prącia.
Po leczeniu lekiem Xiapex może również dojść do pęknięcia naczyń krwionośnych w prąciu, co spowoduje gromadzenie się krwi pod skórą (co jest nazywane krwiakiem).
Objawy złamania prącia (pęknięcia ciała jamistego) lub innego ciężkiego obrażenia prącia mogą obejmować następujące objawy:
Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpi jakikolwiek z wyżej wymienionych objawów złamania prącia lub ciężkiego obrażenia prącia, ponieważ może to wymagać zabiegu chirurgicznego.
Nie należy odbywać stosunków płciowych ani innych czynności seksualnych przez co najmniej 2 tygodnie po drugim wstrzyknięciu w cyklu leczenia lekiem Xiapex i po ustąpieniu bólu i obrzęku.
Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent wcześniej otrzymywał lub planuje otrzymywać lek Xiapex w leczeniu choroby o nazwie przykurcz Dupuytrena. W tej chorobie w tkance dłoni tworzy się pasmo włókniste i powoduje zgięcie palca lub palców ku środkowi ręki, tak niemożliwe jest ich wyprostowanie.
Stosowanie leku Xiapex u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat nie jest właściwe w leczeniu przykurczu Dupuytrena lub choroby Peyroniego.
Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Obejmuje to leki wpływające na krzepnięcie krwi (zwane lekami przeciwzakrzepowymi), pochodne antrachinonu, niektóre antybiotyki (tetracykliny1 i antracykliny/antrachinony) stosowane w leczeniu zakażeń. Nie są znane interakcje związane z jednoczesnym stosowaniem leków na zaburzenia erekcji i leczeniem lekiem Xiapex.
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed otrzymaniem tego leku.
Ze względu na brak doświadczeń ze stosowaniem leku Xiapex u kobiet w ciąży, nie zaleca się stosowania tego leku w okresie ciąży, leczenie należy odłożyć na okres po zakończeniu ciąży.
Ze względu na brak doświadczenia w stosowaniu leku Xiapex u kobiet karmiących piersią, nie zaleca się stosowania leku Xiapex w czasie karmienia piersią.
Choroba ta nie występuje u kobiet.
Jeśli u pacjenta wystąpią zawroty głowy, drętwienie lub zmiany czucia, a także ból głowy bezpośrednio po wstrzyknięciu leku Xiapex, pacjent musi unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn, do czasu, gdy ustąpią takie objawy lub zgodnie z zaleceniami lekarza.
Obrzęk i ból mogą one utrudniać posługiwanie się leczoną ręką w chorobie Dupuytrena.
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Tylko lekarze odpowiednio przeszkoleni w prawidłowym podawaniu leku Xiapex i doświadczeni w leczeniu choroby Dupuytrena lub Peyroniego mogą przeprowadzać leczenie pacjenta.
Lek Xiapex będzie podany pacjentowi w postaci wstrzyknięcia bezpośrednio w obszar powodujący zagięcie palców/prącia (wstrzyknięcie doogniskowe). Wszystkie wstrzyknięcia leku Xiapex zostaną wykonywane przez lekarza.
Zalecana dawka leku wynosi 0,58 mg.
Całkowita objętość wstrzykiwanego roztworu zależy od leczonego stawu. Lekarz starannie wybierze okolicę, w której kolagenowe pasmo włókniste rozcięgna dłoniowego jest najlepiej dostępne i wykona zastrzyk do tego pasma.
Po wstrzyknięciu leku lekarz umieści na ręce opatrunek. Pacjent musi ograniczyć ruszanie leczonym palcem przez jeden dzień, przy czym niekiedy palec sam się prostuje u niektórych pacjentów. Nie należy zginać ani prostować palców ręki, w którą wykonywano zastrzyk, zanim lekarz nie zaleci wykonywania tych ruchów. Nie należy podejmować prób samodzielnego rozerwania nastrzykniętego pasma włóknistego w jakimkolwiek momencie. Rękę, w którą wykonywano zastrzyk należy trzymać, jak najdłużej w górze przez cały dzień po zabiegu wyprostowania palca.
Lekarz zaleci pacjentowi, aby w celu wykonania zabiegu wyprostowania palca zgłosił się na kolejną wizytę około 24–72 godzin po wstrzyknięciu leku. Po wyprostowaniu palca lekarz przekaże pacjentowi szynę do noszenia na palcu w nocy maksymalnie do 4 miesięcy.
Jeśli podczas wizyty kontrolnej u lekarza nadal nie będzie możliwości wyprostowania palca, może być konieczne dodatkowe wstrzyknięcie produktu Xiapex, który może być podany około 4 tygodnie po pierwszym. Zabiegi wstrzyknięcia i wyprostowania palca można stosować do 3 razy na każde pasmo włókniste w odstępach około 4-tygodniowych. Podczas jednej wizyty można wykonać wstrzyknięcie maksymalnie do dwóch pasm włóknistych lub dwóch zmienionych stawów tej samej ręki. Jeśli choroba doprowadziła do kilku przykurczy, pozostałe przykurcze można leczyć podczas innych wizyt w odstępie około 4 tygodni, według ustaleń lekarza.
Należy zapytać lekarza, kiedy po zastosowaniu leku Xiapex pacjent będzie mógł rozpocząć wykonywanie zwykłych zajęć. Zaleca się unikanie intensywniejszych ruchów palcem do czasu uzyskania od lekarza informacji, że jest to dozwolone. Lekarz może zalecić pacjentowi wykonywanie serii zgięć i wyprostów palca kilka razy na dobę przez kilka miesięcy.
Doświadczenie z badań klinicznych leku Xiapex jest obecnie ograniczone do maksymalnie 3 wstrzyknięć na pasmo włókniste i maksymalnie do łącznie 8 wstrzyknięć w dłonie.
Lekarz wstrzyknie lek Xiapex w płytkę powodującą skrzywienie prącia.
Doświadczenie z badań klinicznych leku Xiapex jest obecnie ograniczone do czterech cykli leczenia, w których może być podane łącznie 8 wstrzyknięć w płytkę powodującą skrzywienie.
Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli pacjent ma kłopoty z rozciąganiem lub prostowaniem prącia lub jeśli występuje ból lub są inne wątpliwości.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Xiapex
Ponieważ ten lek jest podawany pacjentowi przez lekarza, istnieje bardzo niewielkie prawdopodobieństwo otrzymania nieprawidłowej dawki przez pacjenta. W mało prawdopodobnym wypadku, gdyby lekarz podał większą dawkę niż zalecana, może wystąpić zwiększenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych wymienionych w punkcie 4 „Możliwe działania niepożądane”.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Ciężką reakcję alergiczną zgłaszano niezbyt często (1 przypadek). Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów ciężkiej reakcji alergicznej, np. rozlanego zaczerwienienia lub wysypki, obrzęku, uczucia ściśnięcia w gardle lub trudności z oddychaniem.
Pacjent nie może otrzymać leku Xiapex, jeśli wystąpiła u niego w przeszłości ciężka reakcja alergiczna na kolagenazę lub na którykolwiek z pozostałych składników leku.
Większość działań niepożądanych, które wystąpiły w trakcie badań klinicznych, miała charakter łagodny lub umiarkowany i były one ograniczone do leczonej ręki.
Po podaniu leku Xiapex podczas jednej wizyty, maksymalnie do dwóch pasm włóknistych lub dwóch stawów, obserwowano poniższe działania niepożądane.
Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować u więcej niż 1 na 10 osób):
Częste działania niepożądane (mogą występować u nie więcej niż 1 na 10 osób):
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować u nie więcej niż 1 na 100 osób):
Złamanie prącia (pęknięcie ciała jamistego) lub inne ciężkie obrażenie prącia
Niezbyt często występowało złamanie prącia (pęknięcie ciała jamistego) lub inne ciężkie obrażenie prącia.
Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpi jakikolwiek z poniższych objawów złamania prącia lub ciężkiego obrażenia prącia: odgłos lub odczucie
trzasku” prącia we wzwodzie, nagła utrata zdolności utrzymania wzwodu, ból prącia, fioletowe siniaki i obrzęk prącia, trudności z oddawaniem moczu lub krew w moczu, nagromadzenie krwi pod skórą w miejscu wstrzyknięcia.
Większość działań niepożądanych, które wystąpiły w badaniach klinicznych, miały łagodne lub umiarkowane nasilenie i przeważnie ustępowały w ciągu 2 tygodni po wstrzyknięciu.
Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować u więcej niż 1 na 10 osób):
Częste działania niepożądane (mogą występować u nie więcej niż 1 na 10 osób):
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować u nie więcej niż 1 na 100 osób):
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lubfarmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Lekarz nie może zastosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i na etykiecie fiolki po: „Termin ważności (EXP)”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Przechowywać w lodówce w temperaturze 2ºC – 8ºC. Nie zamrażać.
Zaleca się natychmiastowe użycie leku po jego sporządzeniu (rozpuszczeniu). Przed użyciem gotowy roztwór leku Xiapex można przechowywać w temperaturze pokojowej (20ºC – 25ºC) przez 1 godzinę lub w lodówce, w temperaturze 2ºC-8˚C, przez 4 godziny. Jeśli gotowy roztwór jest przechowywany w lodówce, musi być wystawiony w celu ogrzania do temperatury pokojowej (20ºC – 25ºC) na około 15 minut przed użyciem.
Lekarz nie może zastosować leku Xiapex, jeśli gotowy do podania roztwór jest przebarwiony lub zawiera widoczne cząstki. Roztwór musi być klarowny, bezbarwny, bez widocznych grudek, płatków lub cząstek.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc
Lekarz musi zachować ostrożność podczas przechowywania, przygotowywania i usuwania pozostałości leku Xiapex. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
Co zawiera lek Xiapex
Jak wygląda lek Xiapex i co zawiera opakowanie Xiapex jest proszkiem i roztworem do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań. Biały liofilizowany proszek jest dostarczany w przezroczystej fiolce ze szkła typu I o pojemności 3 ml z korkiem gumowym, aluminiowym uszczelnieniem i odchylanym wieczkiem polipropylenowym.
Rozpuszczalnik używany do rozpuszczenia proszku jest przezroczystym, bezbarwnym płynem. 3 ml roztworu są dostarczane w przezroczystej fiolce ze szkła typu I o pojemności 5 ml, z korkiem gumowym, aluminiowym uszczelnieniem i odchylanym wieczkiem polipropylenowym.
Xiapex jest dostępny w opakowaniu zawierającym 1 fiolkę z lekiem Xiapex w proszku i 1 fiolkę z rozpuszczalnikiem.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny Swedish Orphan Biovitrum AB (publ), SE-112 76 Stockholm, Szwecja
Wytwórca Swedish Orphan Biovitrum AB (publ), SE-112 76 Stockholm, Szwecja
Data ostatniej aktualizacji ulotki:
Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/
Informacje przeznaczone wyłącznie dla pacjentów z chorobą Peyroniego:
Instrukcja delikatnego rozciągania prącia
Delikatnie rozciągać prącie 3 razy na dobę. Rozciągać tylko wtedy, gdy prącie nie jest twarde (czyli nie jest we wzwodzie).
Instrukcja delikatnego prostowania prącia
Delikatnie prostować prącie 1 raz na dobę. Prącie należy prostować tylko wtedy, jeśli występuje wzwód bez aktywności seksualnej (wzwód spontaniczny). Wyginanie prącia nie powinno powodować bólu ani dyskomfortu.
Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:
Instrukcja użycia i sporządzania leku do stosowania Przykurcz Dupuytrena
1. Procedura sporządzenia - rekonstytucji leku
Fiolka zawierająca 1 dawkę leku Xiapex i fiolka zawierającą 1 dawkę rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, muszą być przechowywane w lodówce.
1. Przed użyciem fiolka zawierająca liofiliozowany proszek leku Xiapex i fiolka zawierająca rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań muszą być wyjęte z lodówki i pozostawione w temperaturze pokojowej na co najmniej 15 minut, jednakże nie dłużej niż na
60 minut. Wzrokowo ocenić fiolkę zawierającą lek Xiapex. Bryła liofiliozowanego proszku powinna być nienaruszona i mieć biały kolor.
2. Sprawdzić, jaki staw będzie leczony (śródręczno-paliczkowy czy międzypaliczkowy bliższy), ponieważ objętość rozpuszczalnika konieczna do sporządzenia leku zależy od rodzaju stawu (w przypadku stawu międzypaliczkowego bliższego jest wstrzykiwana mniejsza objętość).
3. Usunąć odchylane, zabezpieczające wieczka z fiolek i przetrzeć wacikiem nasączonym jałowym alkoholem korek gumowy oraz otaczającą powierzchnię fiolki zawierającej Xiapex i fiolki zawierającej rozpuszczalnik (nie należy stosować żadnych innych środków antyseptycznych).
4. Stosować wyłącznie rozpuszczalnik dołączony do opakowania leku. Rozpuszczalnik zawiera wapń, który jest konieczny do zadziałania leku Xiapex.
5. Pobrać jałową strzykawką o pojemności 1 ml z podziałką co 0,01 ml i strzykawką 27 gauge 12-13 mm (niedostarczoną) właściwą ilość rozpuszczalnika dołączonego do opakowania:
6. Wstrzyknąć powoli rozpuszczalnika na ścianki fiolki zawierającej liofilizowany proszek leku Xiapex. Nie odwracać fiolki ani nie wstrząsać roztworu. Powoli zakręcić roztworem, tak aby zapewnić rozpuszczenie całego liofilizowanego proszku.
7. Gotowy do podania roztwór leku Xiapex można przechowywać przed podaniem w temperaturze pokojowej (20ºC-25ºC) przez 1 godzinę lub w lodówce, w temperaturze 2ºC-8˚C, przez 4 godziny. Jeśli gotowy roztwór jest przechowywany w lodówce, należy wystawić go do uzyskania temperatury pokojowej (20ºC-25ºC) na około 15 minut przed użyciem.
8. Wyrzucić strzykawkę i igłę, które wykorzystano do sporządzenia roztworu, oraz fiolkę po rozpuszczalniku.
9. W przypadku wykonywania dwóch wstrzyknięć do tej samej ręki podczas jednej wizyty, do drugiego wstrzyknięcia należy użyć nowej strzykawki i oddzielnej fiolki sporządzonego roztworu (zawierającego 0,58 mg leku Xiapex). Powtórzyć krok 1 do 8.
2. Identyfikacja obszaru leczenia
1. Przed każdym cyklem leczenia należy zidentyfikować obszar leczenia w następujący sposób:
Sprawdzić, jaki staw będzie leczony (śródręczno-paliczkowy czy międzypaliczkowy bliższy), ponieważ objętość rozpuszczalnika konieczna do sporządzenia leku zależy od rodzaju stawu (w przypadku stawu międzypaliczkowego bliższego jest wstrzykiwana mniejsza objętość).
3. Zabieg wstrzyknięcia leku
Nie zaleca się podawania miejscowego środka znieczulającego przed wstrzyknięciem leku Xiapex, ponieważ może on wpływać na właściwy wybór miejsca wstrzyknięcia leku.
1. Gotowy roztwór leku Xiapex powinien być przezroczysty. Przed podaniem obejrzeć roztwór pod kątem obecności cząstek stałych lub zmiany koloru. Jeśli roztwór zawiera cząstki stałe, jest mętny lub zmienił kolor, nie należy go wstrzykiwać.
2. Ponownie sprawdzić, w które pasmo włókniste będzie wstrzykiwany lek. Miejsce wybrane do wykonania wstrzyknięć musi być okolicą, w której powodujące przykurcz pasmo włókniste jest maksymalnie oddzielone od leżących pod nim ścięgien zginaczy, a skóra nie przylega ściśle do pasma włóknistego.
3. W przypadku wykonywania dwóch wstrzyknięć do tej samej ręki podczas jednej wizyty, należy zacząć od zmienionego palca z najbardziej łokciowej strony ręki i kontynuować w kierunku promieniowym (np. palec mały do palca wskazującego). W obrębie każdego palca zacząć od zmienionego stawu w najbliższym położeniu i kontynuować w kierunku dalszym (np. staw śródręczno-paliczkowy do międzypaliczkowego bliższego). W celu wykonania każdego wstrzyknięcia wykonać kroki od 4 do 10.
4. Zastosować środek antyseptyczny w miejscu wstrzyknięcia i poczekać, aż skóra wyschnie.
5. Za pomocą nowej jałowej strzykawki bez nasadki z podziałką co 0,01 ml z osadzoną na stałe igłą rozmiaru 26 lub 27, o długości 12 lub 13 mm (niedołączonej do opakowania) pobrać właściwą objętość gotowego roztworu leku, tak aby podać dawkę 0,58 mg leku Xiapex wymaganą do podania we wstrzyknięciu:
6. Zachować ostrożność w przypadku pasm włóknistych w pobliżu okolicy bruzdy zgięciowej stawu międzypaliczkowego bliższego. W przypadku wstrzyknięcia do pasma włóknistego powodującego przykurcz w stawie międzypaliczkowym bliższym piątego (małego) palca, należy wykonać go jak najbliżej bruzdy dłoniowo-palcowej i nie należy wprowadzać igły na głębokość większą niż 2 do 3 mm. W przypadku stawów międzypaliczkowych bliższych nie należy wykonywać wstrzyknięcia dalej niż 4 mm dystalnie od bruzdy dłoniowo-palcowej.
7. Ręką niedominującą należy przytrzymywać poddawaną leczeniu rękę pacjenta, naciągając równocześnie pasmo włókniste. Ręką dominującą wprowadzić igłę w pasmo włókniste, starając się, aby igła pozostała w jego obrębie. Koniec igły nie powinien całkowicie wyjść przez pasmo włókniste na drugą stronę, aby zminimalizować możliwość wstrzyknięcia leku Xiapex w inne tkanki niż pasmo włókniste. Jeśli po wprowadzeniu igły będzie istniało podejrzenie, że znajduje się ona w ścięgnie zginacza, należy lekko poruszyć biernie stawem międzypaliczkowym dalszym. W przypadku podejrzenia wkłucia igły w ścięgno lub odczuwania parestezji przez pacjenta należy wycofać igłę i ponownie wprowadzić ją w pasmo włókniste. Jeśli igła znajdzie się we właściwym miejscu, będzie wyczuwalny pewien opór w trakcie zabiegu wykonywania wstrzyknięcia. Technikę wstrzyknięć zilustrowano na rycinie 1 poniżej.
8. Po potwierdzeniu właściwego wkłucia igły w pasmo włókniste wstrzyknąć około jednej trzeciej dawki.
9. Następnie, trzymając przez cały czas igłę pod skórą, wycofać koniec igły z pasma włóknistego i wkłuć go w nieco bardziej dystalne miejsce (w odległości około 2-3 mm) od początkowego miejsca wstrzyknięcia w obrębie pasma włóknistego i wstrzyknąć kolejną jedną trzecią dawki.
10. Ponownie, trzymając przez cały czas igłę pod skórą, wycofać koniec igły z pasma włóknistego i wkłuć go po raz trzeci, bliżej w stosunku do początkowego wstrzyknięcia (w odległości około 2-3 mm) i wstrzyknąć ostatnią część dawki w pasmo włókniste (patrz rycina 2).
Ryciny 1 i 2 mają wyłącznie znaczenie poglądowe i nie odwzorowują precyzyjnie lokalizacji struktur anatomicznych u rzeczywistych pacjentów.
Rycina 1: Zobrazowanie techniki wstrzykiwania leku.
Rycina 2: Trzyetapowe wstrzyknięcie leku Xiapex w pasmo włókniste.
11. Owinąć leczoną rękę pacjenta miękkim, grubym opatrunkiem gazowym.
12. Należy usunąć niewykorzystaną część przygotowanego roztworu i rozpuszczalnika po wykonaniu wstrzyknięcia. Nie przechowywać, nie łączyć zawartości i nie używać jakichkolwiek fiolek zawierających niewykorzystany, gotowy roztwór lub rozpuszczalnik.
13. Pacjentom należy zalecić, aby:
4. Zabieg wyprostowania palca
1. Podczas wizyty kontrolnej około 24–72 godzin po wykonaniu wstrzyknięcia ustalić, czy przykurcz ustąpił. Jeśli przykurcz powodowany przez pasmo włókniste utrzymuje się, należy wykonać zabieg biernego wyprostowania palca, stanowiący próbę rozerwania pasma włóknistego.
2. Jeśli leczeniu podlegały pasma włókniste przy dwóch zmienionych stawach jednego palca, należy wykonać zabieg wyprostowania palców na paśmie włóknistym przy stawie śródręczno- paliczkowym, a następnie wykonać zabieg na paśmie włóknistym przy stawie międzypaliczkowym bliższym.
3. W trakcie zabiegu wyprostowania palca można w razie potrzeby zastosować miejscowe leki znieczulające.
4. Podczas utrzymywania nadgarstka przez pacjenta w zgiętej pozycji wywrzeć umiarkowany ucisk rozciągający nastrzyknięte pasmo włókniste poprzez rozprostowanie palca przez około 10–20 sekund. W przypadku pasm włóknistych powodujących przykurcz w stawie międzypaliczkowym bliższym wykonać zabieg wyprostowania palca, gdy staw śródręczno- paliczkowy pozostaje w zgiętej pozycji.
5. Jeśli pierwszy zabieg wyprostowania palca nie doprowadzi do rozerwania pasma włóknistego, można podjąć drugą i trzecią próbę takiego zabiegu, w odstępach 5–10 minut. Nie zaleca się wykonania więcej niż 3 prób rozerwania pasma włóknistego na zmieniony staw.
6. Jeśli nie uda się rozerwać pasma włóknistego po 3 próbach wyprostowania palca na pasmo włókniste, można zaplanować kolejną wizytę po upływie około 4 tygodni po wstrzyknięciu.
Jeśli podczas tej kolejnej wizyty będzie się utrzymywało przykurczone pasmo włókniste, można wykonać dodatkowe wstrzyknięcie leku i dodatkowy zabieg wyprostowania palca.
7. Po zabiegu wyprostowania palca lub palców oraz po przekazaniu pacjentowi szyny (maksymalnie prostującej leczony staw) należy go poinstruować, aby:
Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:
Instrukcja użycia i sporządzania leku do stosowania Choroba Peyroniego
1. Procedura sporządzenia - rekonstytucji leku
Fiolka zawierająca 1 dawkę leku Xiapex i fiolka zawierająca 1 dawkę rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, muszą być przechowywane w lodówce.
a) Przed użyciem fiolka zawierająca liofiliozowany proszek leku Xiapex i fiolka zawierająca rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań muszą być wyjęte z lodówki i pozostawione w temperaturze pokojowej na co najmniej 15 minut, jednakże nie dłużej niż na
60 minut. Wzrokowo ocenić fiolkę zawierającą lek Xiapex. Bryła liofiliozowanego proszku powinna być nienaruszona i mieć biały kolor.
b) Usunąć odchylane, zabezpieczające wieczka z fiolek i przetrzeć wacikiem nasączonym jałowym alkoholem korek gumowy oraz otaczającą powierzchnię fiolki zawierającej Xiapex i fiolki zawierającej rozpuszczalnik (nie należy stosować żadnych innych środków antyseptycznych).
c) Stosować wyłącznie rozpuszczalnik dołączony do opakowania leku. rozpuszczalnik zawiera wapń, który jest konieczny do zadziałania leku Xiapex.
d) Pobrać jałową strzykawką o pojemności 1 ml z podziałką co 0,01 ml i strzykawką 27 gauge 12-13 mm (niedostarczoną) właściwą ilość rozpuszczalnika dołączonego do opakowania:
f) Gotowy do podania roztwór leku Xiapex można przechowywać przed podaniem w temperaturze pokojowej (20ºC-25ºC) przez 1 godzinę lub w lodówce, w temperaturze 2ºC-8˚C, przez 4 godziny. Jeśli gotowy roztwór jest przechowywany w lodówce, należy wystawić go do uzyskania temperatury pokojowej (20ºC-25ºC) na około 15 minut przed użyciem.
g) Wyrzucić strzykawkę i igłę, które wykorzystano do sporządzenia roztworu, oraz fiolkę po rozpuszczalniku.
2. Identyfikacja obszaru leczenia a) Przed każdym cyklem leczenia należy zidentyfikować obszar leczenia w następujący sposób:
3. Zabieg wstrzyknięcia leku a) Gotowy roztwór leku Xiapex powinien być przezroczysty. Przed podaniem obejrzeć roztwór pod kątem obecności cząstek stałych lub zmiany koloru. Jeśli roztwór zawiera cząstki stałe, jest mętny lub zmienił kolor, nie należy go wstrzykiwać.
b) Zastosować środek antyseptyczny w miejscu wstrzyknięcia i poczekać, aż skóra wyschnie.
c) W razie potrzeby podać odpowiedni środek do znieczulenia miejscowego.
d) Za pomocą nowej strzykawki z podziałką 0,01 ml i z przymocowaną na stałe igłą 27 gauge 12 lub 13 mm (niedostarczona) pobrać objętość 0,25 ml przygotowanego roztworu (zawierającego 0,58 mg produktu leczniczego Xiapex).
e) Prącie powinno być w stanie zwiotczałym przed wstrzyknięciem leku Xiapex. Umieścić końcówkę igły od strony płytki docelowej w linii z punktem maksymalnej wklęsłości.
Skierować igłę w taki sposób, aby weszła w płytkę z boku, a NIE w dół lub prostopadle do ciał jamistych.
f) Wprowadzić igłę poprzecznie przez szerokość płytki w kierunku przeciwległej strony płytki, nie przechodząc całkowicie przez nią. Prawidłowe położenie igły można sprawdzić i potwierdzić poprzez ostrożne wyczucie oporu na minimalne opuszczenie tłoka strzykawki.
g) Z końcówką igły umieszczoną w płytce rozpocząć wstrzyknięcie, utrzymując stały nacisk w celu powolnego wstrzyknięcia leku do płytki. Powoli wycofywać igłę w taki sposób, aby pozostawiać całą dawkę wzdłuż toru igły w płytce. W przypadku płytek o szerokości tylko kilku milimetrów odległość do wycofania strzykawki może być bardzo mała. Celem jest zawsze umieszczenie całej dawki w płytce.
h) Po całkowitym wycofaniu igły zastosować delikatny ucisk miejsca wstrzyknięcia. W razie potrzeby założyć opatrunek.
i) Należy usunąć niewykorzystaną część przygotowanego roztworu i rozpuszczalnika po wykonaniu wstrzyknięcia. Nie przechowywać, nie łączyć zawartości i nie używać jakichkolwiek fiolek zawierających niewykorzystany, gotowy roztwór lub rozpuszczalnik.
j) Drugie wstrzyknięcie każdego cyklu leczenia należy wykonać około 2-3 mm od pierwszego wstrzyknięcia.
4. Zabieg modelowania prącia
Modelowanie prącia pomaga w usunięciu skrzywienia i wyprostowaniu trzonu prącia. Podczas wizyty kontrolnej 1-3 dni po drugim wstrzyknięciu każdego cyklu leczenia należy przeprowadzić zabieg modelowania prącia (w sposób opisany poniżej) na zwiotczałym prąciu w celu rozciągnięcia i wydłużenia płytki przerwanej przez produkt leczniczy Xiapex.
Pacjentowi należy następnie zalecić samodzielne modelowania prącia, do wykonywania w domu codziennie przez 6 tygodni po wizycie z modelowaniem płytki prącia przez lekarza w każdym cyklu leczenia, zgodnie ze szczegółowymi instrukcjami podanymi w ulotce dla pacjenta.
ANEKS IV WNIOSKI NAUKOWE I PODSTAWY ZMIANY WARUNKÓW POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Wnioski naukowe
Uwzględniając raport oceniający komitetu PRAC w sprawie okresowego raportu o bezpieczeństwie (PSUR) dotyczącego substancji kolagenaza clostridium histolyticum (leczenie przykurczu Dupuytrena i leczenie choroby Peyroniego), wnioski naukowe przyjęte przez komitet CHMP są następujące:
W tym raporcie PSUR podmiot odpowiedzialny przedłożył zbiorczy przegląd zgłoszonych przypadków nietolerancji zimna obejmujących okres PSUR. Zgłoszono łącznie 5 przypadków nietolerancji temperatury, 5 przypadków marznięcia odsiebnych części ciała, 3 przypadki zaburzeń naczyń obwodowych i 5 przypadków objawu Raynauda. Spośród tych przypadków, w 2 przypadkach odstawienie leczenia rozwiązało problem, w 8 przypadkach odstawienie leczenia nie rozwiązało problemu, a w 8 przypadkach efekt nie jest znany. Na podstawie dostępnych informacji można stwierdzić, że problem dotyczy leczonych palców i że w odpowiedzi na zimną pogodę stają się białe i (lub) zimne. W niektórych przypadkach zjawisko to wystąpiło kilka miesięcy po wstrzyknięciu.
Mimo to, w przypadku niektórych pacjentów wystąpienie marznięcia odsiebnych części ciała można uznać za ciężkie działanie niepożądane, wpływające na zdolność do pracy. Objawy mogą obejmować ból, zmianę czucia lub zmiany koloru i mogą powodować, że ograniczający pacjentów stan chorobowy wpłynie na życie pacjentów. Problem jest również znany w przypadku usunięcia rozcięgna dłoniowego ręki i może wystąpić po zabiegu chirurgicznym lub urazie kończyn górnych.
Ponadto w literaturze opisano dwa przypadki po leczeniu przykurczu Dupuytrena kolagenazą clostridium histolyticum z nowym wystąpieniem nietolerancji zimna. Patofizjologia wrażliwości na zimno jako zespołu objawów występujących po urazach nie jest dobrze zrozumiana i do tej pory nie ma znanych sposobów leczenia, które mogłyby zapobiec wystąpieniu zespołu lub opanować go.
Objawy zazwyczaj ustępują lub zaostrzają się wraz z upływem czasu. Na podstawie dostępnych danych komitet PRAC stwierdził, że należy dodać „nietolerancję zimna w leczonych palcach” jako nowe działanie niepożądane leku z częstością „niezbyt często” w punkcie 4.8 ChPL i w punkcie 4 ulotki dla pacjenta.
Komitet CHMP zgadza się z wnioskami naukowymi komitetu PRAC.
Podstawy zmiany warunków pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
Na podstawie wniosków naukowych dotyczących substancji kolagenaza clostridium histolyticum (leczenie przykurczu Dupuytrena i leczenie choroby Peyroniego) komitet CHMP uznał, że bilans korzyści i ryzyka stosowania produktu leczniczego zawierającego substancję czynną kolagenaza clostridium histolyticum (leczenie przykurczu Dupuytrena i leczenie choroby Peyroniego) pozostaje niezmieniony, pod warunkiem wprowadzenia proponowanych zmian do druków informacyjnych.
Komitet CHMP zaleca zmianę warunków pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO A. WYTWÓRCA BIOLOGICZNEJ SUBSTANCJI CZYNNEJ ORAZ WYTWÓRCAODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU D. WARUNKI I OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGOSTOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ B. ULOTKA DLA PACJENTA WNIOSKI NAUKOWE I PODSTAWY ZMIANY WARUNKÓW POZWOLENIA NADOPUSZCZENIE DO OBROTU
Przypisy